L’applicazione della proteina C-Reattiva ad alta sensibilità nella pratica clinica: A 2015 Update
US Pharm. 2015;40(2):50-53.
ABSTRACT: Il ruolo dei marcatori infiammatori nella progressione delle malattie cardiovascolari e nella valutazione del rischio è stato un argomento di discussione per quasi due decenni. Questo argomento è stato recentemente affrontato dalle linee guida dell’American College of Cardiology e dell’American Heart Association, così come la National Lipid Association. L’evidenza supporta l’associazione della proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) con le malattie cardiovascolari. Il test Hs-CRP può migliorare la stratificazione del rischio, in particolare tra i pazienti a rischio cardiovascolare intermedio, anche se ulteriori ricerche sono garantite.
Il ruolo dei marcatori infiammatori nella valutazione del rischio cardiovascolare e lo sviluppo della malattia cardiovascolare è stato un argomento di discussione per quasi due decenni. Nel 1998, l’American Heart Association (AHA) Prevention Conference V ha esaminato le strategie per l’identificazione dei pazienti che necessitano di prevenzione cardiovascolare primaria.1 La conferenza ha concluso che i marcatori infiammatori, compresa la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), non sono ancora considerati applicabili per la valutazione di routine a causa della mancanza di standardizzazione della misurazione, coerenza nei risultati epidemiologici e prove per la previsione del rischio aggiuntivo.1 Nel 2001, le linee guida del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III hanno classificato l’hs-CRP come un fattore di rischio emergente, che potrebbe essere utilizzato come misura opzionale del fattore di rischio per aggiustare le stime assolute.2 Con l’aumento del numero di relazioni e pubblicazioni peer-reviewed è aumentato il numero di test della proteina C-reattiva (CRP) e il numero di test dei marcatori infiammatori ordinati dai fornitori; tuttavia, non era ancora stato raggiunto un consenso da parte delle società professionali o delle agenzie governative sull’applicabilità alla pratica clinica.3
Nel 2003, il CDC e l’AHA hanno rilasciato una dichiarazione scientifica riguardante l’applicazione dei marcatori infiammatori alla pratica clinica e di salute pubblica.3 Questo sforzo congiunto ha concluso che nei pazienti con malattia coronarica stabile o sindromi coronariche acute, la misurazione dell’hs-CRP può essere utile come marcatore indipendente per valutare la probabilità di eventi ricorrenti; tuttavia, gli interventi di prevenzione secondaria di provata efficacia non dovrebbero dipendere da queste concentrazioni o livelli.3 L’American College of Cardiology (ACC)/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults del 2013 ha dichiarato che l’hs-CRP può essere considerato per guidare la decisione di trattamento se, dopo la valutazione quantitativa del rischio, una decisione di trattamento basata sul rischio è incerta.4 Più recentemente, le raccomandazioni della National Lipid Association per una gestione delle dislipidemie incentrata sul paziente hanno incluso l’hs-CRP come indicatore di rischio che potrebbe essere considerato per il perfezionamento del rischio.5 Questo articolo fornirà una panoramica dell’hs-CRP e del suo ruolo nella progressione delle malattie cardiovascolari e nella valutazione del rischio; esaminerà le prove cliniche più aggiornate; discuterà l’applicazione alla pratica clinica e identificherà le necessità per la ricerca futura.
Sfondo
La CRP fu scoperta quasi 80 anni fa da scienziati che esploravano la risposta infiammatoria umana.6 La CRP è prodotta da ogni singolo essere umano e svolge un ruolo cruciale nel sistema immunitario come marcatore sensibile e dinamico dell’infiammazione.7 La CRP può essere aumentata da 10.000 a 50.000 volte durante le risposte acute a gravi infezioni o danni ai tessuti, e di solito raggiunge i picchi entro 48 ore.7,8 Gli aumenti acuti della CRP possono essere attribuiti all’esercizio fisico, alle ustioni, ai traumi o alle infezioni batteriche o virali acute. Le situazioni note per causare aumenti cronici dei livelli di CRP includono pressione sanguigna elevata, indice di massa corporea elevato, fumo di sigaretta, cancro, sindrome metabolica, diabete mellito, diminuzione delle lipoproteine ad alta densità (HDL), trigliceridi elevati, uso di ormoni estrogeni e progesterone, infezioni batteriche o virali croniche, condizioni autoimmuni e condizioni infiammatorie croniche.3
L’evidenza suggerisce che gli aumenti cronici della CRP possono avere effetti biologici sulla funzione endoteliale, sulla coagulazione, sulla fibrinolisi, sull’ossidazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e sulla stabilità della placca aterosclerotica.9 Infatti, da un punto di vista patologico, tutte le fasi della placca aterosclerotica potrebbero essere considerate una risposta infiammatoria alla lesione, compresa la rottura della placca e la conseguente trombosi; questo è supportato da risultati clinici coerenti che l’hs-CRP predice nuovi eventi coronarici in pazienti con angina instabile e infarto miocardico acuto.3 Prove limitate suggeriscono anche un’associazione tra hs-CRP elevato e morte improvvisa e malattia arteriosa periferica.3
In definitiva, l’hs-CRP mantiene un’associazione indipendente con eventi coronarici accidentali anche dopo stratificazione e aggiustamento statistico multivariabile; tuttavia, l’hs-CRP non ha dimostrato di predire l’estensione della malattia aterosclerotica.3 Inoltre, la dichiarazione scientifica collaborativa CDC/AHA del 2003 ha rilevato alcune prove che implicano un possibile ruolo dell’hs-CRP nella causalità dell’aterosclerosi.3 Più recentemente, il numero di maggio 2014 della rivista Life Extension ha pubblicato un articolo in cui si afferma che “la CRP è più di un semplice marcatore di infiammazione – è anche una causa di infiammazione”.10
Definizione della hs-CRP
Per illustrare la differenza tra CRP e hs-CRP, i test tradizionali misurano la CRP in un intervallo da 10 a 1.000 mg/L, mentre i valori della hs-CRP vanno da 0,5 a 10 mg/L. In termini più semplici, l’hs-CRP misura le tracce di CRP nel sangue. L’hs-CRP è l’analita prescelto per la valutazione del rischio cardiovascolare, grazie alla superiore precisione del dosaggio, all’accuratezza, alla disponibilità e all’esistenza di standard per una corretta calibrazione rispetto ad altri reattori in fase acuta.3 Secondo il CDC e l’AHA, come indicato nella TABELLA 1, il basso rischio di malattia cardiovascolare è definito come hs-CRP <1 mg/L, il rischio medio come 1 a 3 mg/L, e l’alto rischio come >3 mg/L.3 Un livello di hs-CRP >10 mg/L è stato osservato nella rottura acuta della placca, che può portare alla trombosi.11 Come misura di controllo, un livello di hs-CRP di questo calibro dovrebbe richiedere l’identificazione di una fonte evidente di infezione o infiammazione, che potrebbe oscurare qualsiasi previsione di rischio coronarico che potrebbe essere attribuito a tale livello.
Anche se la variabilità intrapersonale è comune e possono verificarsi influenze genetiche, il coefficiente di variazione dei test hs-CRP è generalmente <10% da 0,3 a 10 mg/L range; e l’unico fattore noto per interferire con la produzione di CRP è insufficienza epatica.6,12 Per ridurre la variabilità, il test hs-CRP dovrebbe essere eseguito in una persona metabolicamente stabile senza condizioni infiammatorie o infettive evidenti.3,5 Si raccomanda di controllare due livelli separati a circa 2 settimane di distanza e di utilizzare la media delle letture per la valutazione del rischio cardiovascolare e lo screening.3 Al contrario, gli interventi noti per ridurre i livelli di hs-CRP sono elencati nella TABELLA 2.3,10
Guidelines
Un consenso recentemente pubblicato sul ruolo dell’hs-CRP nella valutazione del rischio cardiovascolare e nella progressione della malattia può essere trovato nella 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults.4 L’attesissima linea guida ha espresso interesse per i biomarcatori e i test non invasivi che possono indicare un rischio elevato di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), ma non ha incluso questi fattori nelle sue equazioni di coorte aggregate per la previsione del rischio ASCVD a 10 anni. Sono stati identificati quattro gruppi principali di beneficio della statina per i quali la riduzione del rischio ASCVD supera chiaramente il rischio di eventi avversi. Questi gruppi includevano quelli: 1) con ASCVD clinica; 2) con elevazioni primarie di LDL-C (lipoproteine a bassa densità calcolate) >190 mg/dL; 3) da 40 a 75 anni con diabete e LDL-C da 70 a 189 mg/dL e senza ASCVD clinica; o 4) senza ASCVD clinica o diabete con LDL-C da 70 a 189 mg/dL e rischio stimato di ASCVD a 10 anni >7,5%.4 Questi individui saranno indicati come pazienti ad alto rischio cardiovascolare.
Il rapporto finale del gruppo di lavoro ha concluso che in individui selezionati che non sono in uno dei quattro gruppi di beneficio delle statine precedentemente menzionati, e per i quali la decisione di iniziare la terapia con le statine non è altrimenti chiara, possono essere considerati ulteriori fattori per informare la decisione del trattamento.4 Hs-CRP >2 mg/L è incluso tra questi fattori di rischio. Gli individui che rientrano in questi criteri saranno ulteriormente indicati come pazienti a rischio cardiovascolare intermedio.
Il 2013 ACC/AHA Assessment of Cardiovascular Risk Full Work Group ha esaminato diverse revisioni sistematiche e studi: una revisione del 2009 di Buckley et al per la U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) che si è concentrata sul rischio potenziale legato a CRP >3 mg/L rispetto a CRP <1 mg/L; un rapporto USPSTF del 2009 su CRP e altri otto fattori di rischio di Helfand et al; una meta-analisi del 2010 di Kaptoge et al attraverso la Emerging Risk Factor Collaboration; una revisione sistematica del 2010 di Schnell-Inderst et al che valuta l’utilità dello screening della hs-CRP negli adulti asintomatici; e lo studio JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) per i livelli di CRP >2 mg/L.7,13-16
In generale, ci sono forti prove che indicano che l’hs-CRP è associato alla malattia cardiovascolare, anche se l’entità di queste associazioni può essere confusa da fattori di rischio cardiovascolare stabiliti. Prove moderate suggeriscono che il test hs-CRP può migliorare la stratificazione del rischio, in particolare tra i pazienti a rischio cardiovascolare intermedio, dove la decisione di iniziare la terapia con statine non è chiara; tuttavia, la rilevanza clinica e il rapporto costo-efficacia rimangono incerti. Per questo motivo, l’hs-CRP non è stato incluso nel processo di sviluppo del modello di previsione del rischio per le linee guida ACC/AHA del 2013.4
Da notare, le raccomandazioni recentemente pubblicate dalla National Lipid Association per la gestione centrata sul paziente della dislipidemia identificano un livello di hs-CRP ³2 mg/L come un indicatore di rischio, insieme ai principali fattori di rischio ASCVD, che potrebbe essere considerato per il perfezionamento del rischio.5 L’organizzazione è attenta a notare che “tranne nel caso di evidenza di malattia subclinica che definisce la presenza di ASCVD, la riclassificazione in una categoria di rischio superiore è una questione di giudizio clinico. “5 Le linee guida fanno riferimento allo studio JUPITER, come descritto sopra, nella loro considerazione di ulteriori fattori di rischio cardiovascolare, ma non forniscono ulteriori valutazioni delle prove.16 Un riassunto delle principali dichiarazioni delle linee guida sull’hs-CRP e sulla valutazione del rischio cardiovascolare è fornito nella TABELLA 3.2,4,5
Ruolo dell’hs-CRP
La suddetta compilazione di prove può essere usata per discutere l’applicabilità nella pratica clinica. Gli individui ad alto rischio di eventi cardiovascolari, compresi i candidati alla prevenzione secondaria, saranno probabilmente già in terapia o qualificati per terapie note per ridurre l’hs-CRP oltre a migliorare gli esiti cardiovascolari complessivi, come la terapia con statine o aspirina. È stato suggerito che l’hs-CRP può essere utile come marcatore indipendente della prognosi di eventi ricorrenti, tra cui la morte, l’infarto miocardico e la restenosi in pazienti con malattia coronarica stabile o sindromi coronariche acute o quelli che sono stati sottoposti a intervento coronarico percutaneo.3 Queste informazioni possono essere particolarmente utili quando si consiglia ai pazienti l’importanza della conformità agli interventi di prevenzione secondaria.3 L’Hs-CRP può anche essere utile in individui senza fattori di rischio per la malattia cardiovascolare, noti come pazienti a basso rischio cardiovascolare, che altrimenti non sarebbero identificati come potenziali candidati per la terapia di prevenzione primaria. Tuttavia, in questo momento, non esistono prove a sostegno della rilevanza clinica o del rapporto costo-efficacia dell’uso di un hs-CRP >2 mg/L per prevedere in modo indipendente il rischio cardiovascolare. Infatti, l’AHA raccomanda specificamente di non sottoporre a screening i livelli di hs-CRP per l’intera popolazione adulta ai fini della valutazione del rischio cardiovascolare.3 Pertanto, l’hs-CRP avrà l’impatto più significativo sui pazienti a rischio intermedio di eventi cardiovascolari, in cui la decisione di iniziare una terapia preventiva primaria non è chiara.
I soggetti che presentano un livello di hs-CRP >2 mg/L con ulteriori fattori di rischio cardiovascolare, altrimenti classificati come pazienti a rischio cardiovascolare intermedio, dovrebbero essere sottoposti a ripetere il test tra 2 settimane per escludere una risposta infiammatoria acuta. I pazienti con un aumento persistente, inspiegabile e marcato dell’hs-CRP >10 mg/L dopo aver ripetuto il test dovrebbero essere valutati per cause non cardiovascolari, come infezioni, artrite attiva o malattie concomitanti.3,5 Se il livello di hs-CRP rimane elevato, il paziente può essere riclassificato come ad alto rischio cardiovascolare in base al giudizio clinico, il che giustificherebbe l’inizio della terapia per la prevenzione cardiovascolare primaria. È importante notare che i modi migliori per abbassare la CRP sono già noti per ridurre il rischio cardiovascolare, tra cui la dieta, l’esercizio fisico, il controllo della pressione sanguigna e la cessazione del fumo.6
Aree specifiche che richiedono ulteriori indagini includono la determinazione dell’indipendenza della hs-CRP da altri fattori di rischio cardiovascolare, la determinazione dell’associazione con gli endpoint cardiovascolari, la determinazione del rapporto costo-efficacia dello screening dei livelli di hs-CRP e l’inizio potenzialmente più precoce della terapia di prevenzione primaria. Anche il beneficio dell’inclusione dell’hs-CRP nelle equazioni di coorte raggruppate per classificare il rischio cardiovascolare richiede ulteriori indagini, sebbene ciò sia stato esaminato attraverso il Reynolds Risk Score sia per gli uomini che per le donne.17,18 In particolare nelle donne, il Reynolds Risk Score ha riclassificato dal 40% al 50% delle donne a rischio intermedio in categorie di rischio cardiovascolare superiore o inferiore, e negli uomini il modello di predizione ha incorporato l’hs-CRP, la storia dei genitori e ha migliorato significativamente la previsione del rischio cardiovascolare globale.17,18 Inoltre, anche se questa strategia rimane incerta e non è stata testata, i livelli di hs-CRP possono essere utili per motivare i pazienti a migliorare i comportamenti dello stile di vita e a rispettare le terapie farmacologiche.3
Conclusione
Prove consistenti supportano l’associazione dell’hs-CRP con la malattia cardiovascolare, anche se l’entità di queste associazioni può essere confusa da fattori di rischio cardiovascolare stabiliti. Prove moderate suggeriscono che il test hs-CRP può migliorare la stratificazione del rischio, in particolare tra i pazienti a rischio cardiovascolare intermedio in cui la decisione di iniziare la terapia preventiva primaria non è chiara. La ricerca futura deve essere condotta per giustificare una raccomandazione più concreta per l’applicazione dei livelli di hs-CRP nella pratica clinica. Tuttavia, per quanto riguarda il giudizio clinico, esistono prove a sostegno della riclassificazione dei pazienti a rischio cardiovascolare intermedio sulla base di livelli elevati di hs-CRP, che giustificherebbero l’inizio della terapia per la prevenzione cardiovascolare primaria. Al contrario, non esistono prove a sostegno della rilevanza clinica o del rapporto costo-efficacia dell’uso di livelli elevati di hs-CRP per prevedere in modo indipendente il rischio cardiovascolare in pazienti a basso rischio cardiovascolare. Modifiche dello stile di vita, che sono noti per abbassare sia CRP e rischio cardiovascolare, dovrebbe rimanere il pilastro di tutte le strategie di trattamento per quelli a rischio di malattia cardiovascolare.
1. Grundy SM, Bazzarre T, Cleeman J, et al. Prevention Conference V: Oltre la prevenzione secondaria: identificare il paziente ad alto rischio per la prevenzione primaria: valutazione dello studio medico. Circolazione. 2000;101:e3-e11.
2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Riassunto esecutivo del terzo rapporto del National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497.
3. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Marcatori di infiammazione e malattie cardiovascolari: applicazione alla pratica clinica e di salute pubblica: una dichiarazione per gli operatori sanitari dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie e l’American Heart Association. Circolazione. 2003;107(3): 499-511.
4. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA linea guida sul trattamento del colesterolo nel sangue per ridurre il rischio cardiovascolare aterosclerotico negli adulti: un rapporto dell’American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2889-2934.
5. Jacobson TA, Ito MK, Maki KC, et al. National Lipid Association raccomandazioni per la gestione centrata sul paziente della dislipidemia: parte 1-executive summary. J Clin Lipidol. 2014;8(5):473-488.
6. Ridker PM. Cardiologia pagina paziente. Proteina C-reattiva: un semplice test per aiutare a prevedere il rischio di infarto e ictus. Circolazione. 2003;108(12):e81-e85.
7. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. Concentrazione di proteina C-reattiva e rischio di malattia coronarica, ictus e mortalità: una meta-analisi del singolo partecipante. Lancet. 2010;375:132-140.
8. Mcpherson M. Uso della proteina C-reattiva nel trattamento medico. Articoli Ezine. 3 giugno 2010. http://ezinearticles.com/?C-Reactive-Protein-Usage-in-Medical-Treatment&id=4411095 Accessed June 12, 2014.
9. Boekholdt SM, Kastelein JJ. Proteina C-reattiva e rischio cardiovascolare: più benzina sul fuoco. Lancet. 2010;375:95-96.
10. Simmonds S. Test per la proteina C-reattiva può salvare la vita. Estensione della vita. 2014;20(5):37-47.
11. Hong YJ, Mintz GS, Kim SW, et al. Impatto della rottura della placca ed elevata proteina C-reattiva sull’esito clinico in pazienti con infarto miocardico acuto: uno studio di ecografia intravascolare. J Invasive Cardiol. 2008;20(9):428-435.
12. Roberts WL, Moulton L, Law TC, et al. Valutazione di nove metodi automatizzati di proteina C-reattiva ad alta sensibilità: implicazioni per applicazioni cliniche ed epidemiologiche: parte 2. Clin Chem. 1997;43:52-58.
13. Buckley DI, Fu R, Freeman M, et al. Proteina C-reattiva come fattore di rischio per la malattia coronarica: una revisione sistematica e meta-analisi per la U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151:483-495.
14. Helfand M, Buckley DI, Freeman M, et al. Fattori di rischio emergenti per la malattia coronarica: una sintesi delle revisioni sistematiche condotte per la U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151:496-507.
15. Schnell-Inderst P, Schwarzer R, Göhler A, et al. Valore prognostico, efficacia clinica e costo-efficacia della proteina C-reattiva ad alta sensibilità come un marcatore per eventi cardiaci importanti in individui asintomatici: un rapporto di valutazione della tecnologia sanitaria. Intl J Tech Assess Health Care. 2010;26:30-39.
16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatina per prevenire eventi vascolari in uomini e donne con elevata proteina C-reattiva. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.
17. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Sviluppo e convalida di algoritmi migliorati per la valutazione del rischio cardiovascolare globale nelle donne: il Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297:611-619.
18. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, et al. Proteina C-reattiva e storia parentale migliorare la previsione del rischio cardiovascolare globale: il Reynolds Risk Score per gli uomini. Circolazione. 2008;118:2243-2251.