The Importance of Heterocyclic Compounds in Anti-Cancer Drug Design
Heterocycles are key structural components of many of the anti-cancer drugs available on market today. Infatti, dei nuovi agenti molecolari anti-cancro approvati dalla FDA tra il 2010 e il 2015, quasi due terzi contenevano anelli eterociclici all’interno delle loro strutture.
La loro prevalenza nella progettazione di farmaci anti-cancro può essere in parte attribuita al loro essere estremamente comuni in natura, con un gran numero di processi e meccanismi cellulari che hanno evoluto la capacità di interagire con loro. La loro versatilità significa che ci sono molteplici vie metaboliche e processi cellulari all’interno della patologia del cancro che possono essere suscettibili di farmaci basati sugli eterocicli.
In questo articolo, esaminiamo alcuni dei più importanti composti eterociclici attualmente implicati nella terapia del cancro, sia sul mercato che in fase di sviluppo, discutiamo le proprietà che li rendono preziosi come farmaci anticancro, e consideriamo i vantaggi di includere gli eterociclici all’interno delle librerie di screening ad alta produttività.
Definiti come composti ciclici contenenti atomi di carbonio e almeno un altro elemento (come azoto, ossigeno e zolfo), gli eterocicli sono comuni in biologia, presenti in una vasta gamma di strutture, dai cofattori enzimatici agli aminoacidi e alle proteine. Giocano un ruolo vitale nel metabolismo di tutti gli esseri viventi e sono utilizzati in quasi tutte le fasi dei molti processi biochimici necessari per sostenere la vita.
La loro prevalenza è in parte dovuta all’ampia gamma di interazioni in cui queste strutture sono coinvolte, resa possibile dalle proprietà fisico-chimiche dei loro eteroatomi che possono comportarsi come acidi o basi, a seconda del pH del loro ambiente (1).
La capacità degli eterocicli di impegnarsi in un’ampia varietà di interazioni intermolecolari, compresa la capacità di donatore/accettore di legami a idrogeno, le interazioni di pistacking, i legami di coordinazione metallica e le forze di van der Waals e idrofobiche, permette loro di legarsi agli enzimi in una moltitudine di modi. Inoltre, la loro vasta gamma di dimensioni dell’anello e di permutazioni strutturali significa che gli eterocicli sono disponibili in una vasta gamma di forme e dimensioni, permettendo loro di corrispondere alla gamma strutturale altrettanto diversificata delle tasche di legame degli enzimi.
Con la loro versatilità funzionale, la presenza estremamente comune in natura e il coinvolgimento in un gran numero di percorsi biologici, l’aumento degli investimenti nella progettazione di farmaci antitumorali basati sugli eterocicli continuerà a giustificare il loro posto nella corsa alla lotta contro una delle malattie più devastanti del mondo?
Il ruolo degli eterocicli nella progettazione di farmaci antitumorali
È proprio perché gli eterocicli sono così diffusi in natura che sono diventati così importanti per la progettazione di farmaci anticancro. Rappresentando una coorte estremamente ampia di molecole con un livello di variabilità senza precedenti in termini di interazioni con cui possono impegnarsi, i composti a base di eterocicli non sorprendentemente hanno formato la base delle terapie farmacologiche più volte.
Poiché molte tasche di legame enzimatico sono predisposte a interagire con società eterocicliche, gli eterocicli sono una buona scelta quando si progettano molecole che interagiscono con gli obiettivi e interrompono le vie biologiche associate alla progressione del cancro. Le vie legate alla crescita e allo sviluppo delle cellule sono spesso prese di mira da queste terapie anticancro. Inoltre, la relativa facilità con cui gli anelli eterociclici possono essere modificati con ulteriori sostituenti permette loro di coprire una vasta area dello spazio chimico, qualificandoli ulteriormente come eccellenti punti di partenza per lo sviluppo di farmaci anticancro.
Come risultato di questi fattori, le strutture eterocicliche hanno giocato a lungo un ruolo chiave nella progettazione di farmaci anticancro, con un ruolo di primo piano nei composti di farmaci anticancro attualmente disponibili sul mercato. Infatti, il 65% dei farmaci anticancro approvati dalla FDA tra il 2010 e il 2015 conteneva un eterociclo, e gli eterocicli costituiscono la base di molti degli agenti anticancro attualmente in fase di sviluppo.
Eterocicli a base di azoto
Gli eterocicli a base di azoto sono di particolare importanza nella progettazione di farmaci anticancro, presenti in quasi tre quarti degli agenti anticancro eterociclici approvati dalla FDA tra il 2010 e il 2015. Di tutti gli eterocicli azotati, gli indoli sono tra i più preziosi, con la ricerca che ha dimostrato la loro capacità di indurre la morte cellulare in un certo numero di linee cellulari di cancro (2).
Negli ultimi decenni, l’indolo e i suoi derivati hanno dimostrato di modulare una serie di percorsi biologici implicati nella progressione del cancro. Questi includono la prevenzione della segnalazione cellulare, la normale progressione del ciclo cellulare, la vascolarizzazione del tumore e la riparazione del DNA, così come la capacità di indurre lo stress ossidativo cellulare e la morte cellulare. Due dei primi agenti antitumorali più importanti a base di indolo sono la vincristina e la vinblastina – riconosciute per la loro inibizione della polimerizzazione della tubulina fin dai primi anni ’60, ed entrambe ancora oggi di importanza clinica.
La vincristina (Figura 1) è usata come trattamento combinatorio per la leucemia linfoblastica acuta e il linfoma di Hodgkin e non Hodgkin, mentre la vinblastina è tipicamente usata nel trattamento della malattia di Hodgkin avanzata e contro il cancro ai testicoli. L’inibizione della polimerizzazione della tubulina è il meccanismo d’azione della vinblastina, che porta all’arresto del ciclo cellulare, arrestando la divisione delle cellule tumorali (3).
Gli indolocarbazoli sono un derivato strettamente correlato degli indoli che, proprio come nel più ampio ambito degli eterocicli stessi, mostrano un’ampia gamma di attività, e hanno quindi ricevuto una significativa attenzione negli ultimi anni per il loro potenziale anticancro. Di particolare importanza è la competenza di molti indolocarbazoli come inibitori delle protein-chinasi, dove le protein-chinasi costitutivamente attive sono spesso fattori chiave nella trasformazione maligna delle cellule durante l’inizio del cancro.
Uno di questi indolocarbazoli, l’agente anticancro midostaurin (un inibitore di protein chinasi multi-target basato sull’indolocarbazolo), è stato approvato dalla FDA per il trattamento della leucemia mieloide acuta nell’aprile 2017, il che dimostra quanto siano rilevanti gli eterocicli a base di azoto per la progettazione di farmaci anticancro, ancora oggi.
Eterocicli a base di ossigeno
Anche gli eterocicli contenenti ossigeno hanno un ruolo importante in molti farmaci anticancro. Tra i primi ad essere scoperti, il paclitaxel è un farmaco chiave nella terapia del cancro. Contenente un anello oxetano, la sua modalità d’azione si basa sulla depolimerizzazione dei polimeri del microtubulo, con conseguente inibizione della mitosi nelle cellule tumorali. Simile alla modalità d’azione intrapresa dalla vinblastina, questo si traduce nel ritardo della divisione delle cellule tumorali, fermando in ultima analisi il cancro nelle sue tracce.
Nonostante i suoi benefici, tuttavia, ci sono una serie di effetti collaterali sistemici che sono stati correlati al farmaco, tra cui ipersensibilità, problemi ematologici e neurotossicità. Di conseguenza, molti sforzi sono stati dedicati a trovare terapie alternative che abbiano meno effetti avversi, ma che dimostrino ancora il forte potenziale terapeutico del paclitaxel.
Più recentemente sviluppati farmaci anticancro eterociclici contenenti ossigeno includono gli inibitori del microtubulo cabazitaxel ed eribulina, usati rispettivamente per trattare il cancro alla prostata e il cancro al seno metastatico. Il cabazitaxel (Figura 2) è uno stabilizzatore della tubulina, ma si pensa che sia di particolare interesse per il trattamento dei tumori multiresistenti a causa della sua resistenza all’efflusso cellulare da parte della pompa di efflusso p-glicoproteina, espressa da un certo numero di cellule tumorali resistenti (4,5).
Cabazitaxel è anche capace di attraversare la barriera emato-encefalica. Il meccanismo d’azione dell’eribulina d’altra parte è in qualche modo unico, legandosi solo alle estremità in crescita dei microtubuli durante la divisione cellulare (dove altri farmaci legano sia le estremità in crescita che quelle in accorciamento), il che porta al blocco mitotico prolungato e infine alla morte cellulare tramite apoptosi (6). Come menzionato, l’eribulina è usata per trattare il cancro al seno avanzato, e non è solo efficace ma esibisce un basso livello di tossicità rispetto agli agenti citotossici alternativi, rendendola ideale per i pazienti (7).
In aggiunta a questo, la ricerca recente ha portato al repurposing di farmaci eterociclici a base di ossigeno esistenti originariamente sviluppati per altre aree di malattia, per l’uso come agenti anti-cancro. Un esempio notevole è l’auranofin, un composto eterociclico contenente oro usato storicamente per il trattamento dell’artrite reumatica.
Sono in corso numerosi studi per valutare l’auranofina come agente terapeutico per il trattamento di molti tipi di cancro, tra cui la leucemia, il linfoma e il cancro ovarico (dove ha recentemente ricevuto l’approvazione della FDA per sottoporsi a studi clinici di fase II). La riproposizione di farmaci in questo modo è un approccio molto più conveniente alla scoperta di farmaci, a causa dei costi significativi associati all’identificazione di nuovi candidati e ad altre attività di ricerca e sviluppo (8).
Eterocicli a base di zolfo
Lo zolfo è un componente chiave in diversi cofattori vitaminici, zuccheri e acidi nucleici, e gioca un ruolo importante nella regolazione della traduzione attraverso la solforazione dell’RNA di trasferimento. Data l’importanza dello zolfo nei sistemi biologici, gli eterocicli contenenti zolfo hanno ricevuto molta attenzione nello sviluppo di farmaci anticancro, proprio come le loro controparti a base di ossigeno e azoto.
Per esempio, in un recente studio di screening, i derivati del tiofene sono stati valutati per la loro attività antiproliferativa contro le cellule di adenocarcinoma mammario umano, con una serie di composti che hanno mostrato promettenti effetti inibitori. I ricercatori hanno riferito che i loro risultati potrebbero fornire una base per la progettazione di futuri inibitori della tirosin-chinasi, con meno effetti collaterali (9).
Inoltre, le strutture di tiadiolo e tiazolo hanno anche dimostrato di essere importanti per la ricerca sul cancro negli ultimi anni; con una serie di eterocicli a base di senape azotata tiazolici che hanno recentemente dimostrato di mostrare una forte attività inibitoria verso un pannello di linee cellulari di cancro umano. Dabrafenib è una molecola di farmaco anticancro contenente tiazoli che è stato approvato dalla FDA nel 2013 per l’uso in pazienti con tumori associati alla versione mutata del gene BRAF.
Un tale gruppo di pazienti erano quelli che soffrono di melanoma metastatico, in cui quasi la metà degli individui hanno dimostrato di possedere la versione mutata di BRAF. Gli studi iniziali avevano dimostrato che questi pazienti avevano avuto esiti clinici notevolmente migliorati e tassi di sopravvivenza davvero incoraggianti in seguito al trattamento con dabrafenib (10).
È chiaro da questi progressi che gli eterocicli di molte specie diverse continuano a formare la base di una moltitudine di trattamenti anticancro di successo. Non c’è da stupirsi, quindi, che essi continuino ad essere al centro dell’attenzione nell’industria della scoperta di farmaci, con gli sviluppatori di farmaci che capiscono che il loro vasto repertorio di interazioni molecolari li rende fantastici candidati per farmaci anticancro.
Mettere gli eterocicli al centro della scoperta di farmaci anticancro
Nonostante la vasta gamma di farmaci anticancro eterociclici attualmente disponibili sul mercato, le sfide riguardanti la resistenza a più farmaci, la scarsa efficacia terapeutica, gli effetti collaterali avversi e la scarsa biodisponibilità rendono necessario il continuo sviluppo di nuovi agenti anticancro. La maggior parte dei farmaci disponibili sul mercato iniziano il loro percorso di scoperta e sviluppo come composti ‘hit’ in un test di screening ad alta produttività.
Prendiamo olaparib, per esempio, un inibitore eterociclico PARP-1 che è stato approvato dalla FDA alla fine del 2014 per il trattamento del cancro ovarico (Figura 3).
PARP-1 è il membro più abbondante di una famiglia di enzimi poly ADP ribose polymerase (PARP) che sono implicati in una serie di importanti funzioni cellulari tra cui la riparazione del DNA, la replicazione e differenziazione cellulare e la necrosi. Diverse forme di cancro sono più dipendenti da PARP rispetto alle cellule normali, comprese quelle che comprendono la mutazione BRCA, che si affidano a PARP come meccanismo critico di riparazione del DNA. Questo rende gli enzimi PARP un bersaglio farmacologico particolarmente attraente nella ricerca sul cancro.
Molti inibitori PARP imitano la struttura nicotinamide della molecola biologica nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+), che è coinvolta nella normale funzione di PARP-1, al fine di interferire con il legame del substrato al sito attivo dell’enzima. Olaparib opera in questo modo, e impedendo alle cellule tumorali di intraprendere la riparazione del DNA mediata da PARP, è in grado di impedire loro di dividersi poiché la cellula non riesce a riparare i danni fatali al DNA.
Un recente studio clinico di fase III su circa 300 donne con cancro al seno metastatico legato a BRCA ha mostrato che ricevere olaparib ha ridotto la possibilità di progressione del cancro avanzato del 42%, con la progressione stessa ritardata di circa tre mesi (11).
Lo sviluppo di olaparib stesso è iniziato da uno screening iniziale della Maybridge Compound Collection, una libreria di più di 53.000 composti simili a hit e lead. Da questo schermo, il mimico della nicotinamide S 15065 è stato identificato come avente una potenziale attività contro PARP-1.
Attraverso studi sistematici di struttura-attività basati sull’allungamento della catena e sulla sostituzione dell’anello fenilico, la struttura di S 15065 è stata sistematicamente modificata e migliorata al fine di massimizzare la capacità di legame tra il composto e PARP-1. Questo processo di sviluppo è stato reso significativamente più facile e veloce attraverso l’identificazione di un forte candidato ‘hit’ con proprietà di legame desiderabili.
Conclusione
A causa della loro prevalenza in natura e della loro diversità strutturale e chimica, gli eterocicli giocano un ruolo immensamente importante nella scoperta di farmaci anticancro. La loro inclusione in circa due terzi dei farmaci antitumorali approvati dalla FDA nella prima metà di questo decennio evidenzia la loro continua importanza nella ricerca sul cancro, con la ricerca che dimostra continuamente il ruolo centrale che devono svolgere nella lotta contro il cancro.
L’uso di collezioni di screening di composti con una forte attenzione alle strutture a base eterociclica non solo può portare all’identificazione di un ampio numero di candidati di farmaci potenzialmente di successo, ma può anche accelerare il processo di sviluppo dei farmaci, risparmiando in definitiva tempo, denaro e risorse. DDW
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Questo articolo è apparso originariamente nel DDW Summer 2017 Issue
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Simon Pearce è il market segment manager per i prodotti chimici organici presso Thermo Fisher Scientific, supervisionando entrambi i portafogli di prodotti organici di Acros Organics e Alfa Aesar. Simon è entrato in Thermo Fisher come chimico sintetico nel 1984 come parte di Maybridge, e ha più di 30 anni di esperienza nell’industria chimica.
1 Komeilizadeth, H (2006). La natura preferisce gli eterocicli? Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 4: 229-230.
2 El Sayed, MT et al (2015). Indoli come agenti antitumorali. Adv Mod Oncol Res, 1: 20-25.
3 Haque, IU (2010). Vinblastina: Una revisione. J Chem Soc Pak, 2: 245-258.
4 Istituto nazionale del cancro (2017). Dizionario della droga di NCI: Cabazitaxel.
5 Callagham, R et al (2014). Inibizione della glicoproteina P di resistenza ai farmaci: Tempo per un cambiamento di strategia? Drug Metab Dispos, 42: 623-631.
6 Shetty, N e Gupta, S (2014). Eribulin Drug Review. South Asian J Cancer, 3: 57-59.
7 Ates, O et al (2016). Efficacia e sicurezza della monoterapia con Eribulin in pazienti con cancro al seno metastatico pesantemente pretrattato. J BUON, 21: 375-381.
8 Roder, C e Thomson, M (2015). Auranofin: Repurposing un vecchio farmaco per una nuova età dell’oro. Farmaci R D, 15:13-20.
9 Said, M e Elshihawy, H (2014). Sintesi, attività antitumorale e relazione struttura-attività di alcuni agenti antitumorali basati su ciclopenta (b) tiofene scaffold. Pak J Pharm Sci, 27:885-92.
10 Gallese, S e Corrie, P (2015). Gestione delle tossicità degli inibitori BRAF e MEK nei pazienti con melanoma metastatico. Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.
11 Società americana di oncologia clinica (2017). Olaparib rallenta la crescita del cancro al seno metastatico correlato a BRCA.
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