A Importância dos Compostos Heterocíclicos no Design de Medicamentos Anti-Cancerígenos
Os heterocíclicos são componentes estruturais chave de muitos dos medicamentos anti-cancerígenos disponíveis no mercado actualmente. De fato, dos novos agentes anticancerígenos moleculares aprovados pela FDA entre 2010 e 2015, quase dois terços continham anéis heterocíclicos dentro de suas estruturas.
A sua prevalência no desenho de medicamentos anticancerígenos pode ser parcialmente atribuída ao fato de serem de natureza extremamente comum, com um vasto número de processos e mecanismos celulares tendo evoluído a capacidade de interagir com eles. A sua versatilidade significa que existem múltiplas vias metabólicas e processos celulares dentro da patologia do câncer que podem ser suscetíveis a drogas baseadas em heterocíclicos.
Neste artigo, analisamos alguns dos mais importantes compostos heterocíclicos actualmente implicados na terapia do cancro, tanto no mercado como no desenvolvimento, discutimos as propriedades que os tornam valiosos como medicamentos anti-cancerígenos, e consideramos os benefícios de incluir os heterocíclicos nas bibliotecas de rastreio de alto rendimento.
Definidos como compostos cíclicos contendo átomos de membros anelares de carbono e pelo menos um outro elemento (como nitrogênio, oxigênio e enxofre), os heterócitos são comuns em biologia, apresentando em uma ampla gama de estruturas desde co-fatores enzimáticos até aminoácidos e proteínas. Eles desempenham um papel vital no metabolismo de todos os seres vivos e são utilizados em quase todas as fases dos muitos processos bioquímicos necessários para sustentar a vida.
A sua prevalência deve-se em parte à vasta gama de interacções com que estas estruturas estão envolvidas, tornadas possíveis devido às propriedades físico-químicas dos seus heteroátomos que podem comportar-se como ácidos ou bases, dependendo do pH do seu ambiente (1).
A capacidade dos heterócitos de se envolverem numa grande variedade de interacções intermoleculares, incluindo a capacidade de doador/aceitador de ligações de hidrogénio, interacções de pistacking, ligações de coordenação metálica, bem como van der Waals e forças hidrofóbicas, permite-lhes ligarem-se com enzimas de múltiplas formas. Além disso, sua ampla gama de tamanhos de anéis e permutações estruturais significa que os heterócitos vêm em uma ampla gama de formas e tamanhos, permitindo-lhes corresponder à igualmente diversificada gama estrutural de bolsas de ligação enzimática.
O papel dos heterócitos no desenho de medicamentos anticancerígenos
É precisamente porque os heterócitos são tão prevalentes na natureza que se tornaram tão importantes para o desenho de medicamentos anticancerígenos. Representando uma coorte extremamente grande de moléculas com um nível de variabilidade sem precedentes em termos das interacções que podem ter, os compostos baseados em heterocíclicos não surpreendentemente formaram a base das terapias medicamentosas vezes sem conta.
Como muitas bolsas de ligação enzimática estão predispostas a interagir com as moléculas heterocíclicas, os heterocíclicos são uma boa escolha ao desenhar moléculas que irão interagir com os alvos e perturbar as vias biológicas associadas com a progressão do cancro. As vias relacionadas com o crescimento e desenvolvimento celular são frequentemente alvo de tais terapias anticancerígenas. Além disso, a relativa facilidade com que os anéis heterocíclicos podem ser modificados com substitutos adicionais permite-lhes cobrir uma ampla área de espaço químico, qualificando-os ainda mais como excelentes pontos de partida para o desenvolvimento de medicamentos anticancerígenos.
Como resultado destes fatores, as estruturas heterocíclicas têm desempenhado um papel fundamental no design de medicamentos anticancerígenos, destacando-se nos compostos de medicamentos anticancerígenos atualmente disponíveis no mercado. De fato, 65% dos medicamentos anticancerígenos aprovados pelo FDA entre 2010 e 2015 continham um heterociclo, e os heterócitos formam a base de muitos dos agentes anticancerígenos atualmente em desenvolvimento.
Heterócitos à base de nitrogênio
Heterócitos à base de nitrogênio são de particular importância no desenho de medicamentos anticancerígenos, apresentando em quase três quartos dos agentes anticancerígenos heterocíclicos aprovados pelo FDA entre 2010 e 2015. De todos os heterócitos de nitrogênio, os indoles estão entre os mais valiosos, tendo a pesquisa demonstrado sua capacidade de induzir a morte celular em várias linhas de células cancerígenas (2).
Nas últimas décadas, o indole e seus derivados demonstraram modular uma série de vias biológicas implicadas na progressão do câncer. Estas incluem a prevenção da sinalização celular, a progressão do ciclo celular normal, a vascularização do tumor e a reparação do ADN, bem como a capacidade de induzir stress oxidativo celular e a morte celular. Dois dos mais importantes agentes anticancerígenos iniciais baseados no interior do útero são a vincristina e a vinblastina – reconhecidos pela sua inibição da polimerização da tubulina desde o início dos anos 60, e ambos ainda hoje de importância clínica.
Vincristina (Figura 1) é usado como tratamento combinatório para leucemia linfoblástica aguda e linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, enquanto a vinblastina é tipicamente usada no tratamento da doença de Hodgkin avançada e contra o cancro testicular. A inibição da polimerização da tubulina é o mecanismo de ação da vinblastina, que leva à parada do ciclo celular, interrompendo a divisão celular cancerígena (3).
Indolocarbazoles são um derivado dos indoles que, como no caso dos heterócitos, apresentam uma ampla gama de atividades e, portanto, têm recebido um foco significativo nos últimos anos por seu potencial anticancerígeno. De particular importância é a proficiência de muitos indolocarbazóis como inibidores da proteína cinase, onde as quinases proteicas constitutivamente ativas são freqüentemente fatores chave na transformação maligna das células durante o início do câncer.
Um desses indolocarbazóis, o agente anticancerígeno midostaurina (um inibidor da proteína quinase multi-target à base de indolocarbazol), foi aprovado pela FDA para o tratamento da leucemia mielóide aguda ainda em Abril de 2017, o que demonstra quão relevantes são os heterócitos à base de nitrogénio para o desenho de medicamentos anticancerígenos, mesmo até aos dias de hoje.
Heterócitos à base de oxigénio
Heterócitos contendo oxigénio também figuram de forma proeminente em muitos medicamentos anti-cancerígenos. Entre os primeiros a serem descobertos, o paclitaxel é um fármaco chave na terapia do cancro. Contendo um anel oxetano, o seu modo de acção baseia-se na despolimerização dos polímeros dos microtubos, resultando na inibição da progressão da mitose nas células cancerígenas. Semelhante ao modo de acção da vinblastina, isto resulta no retardamento da divisão das células cancerígenas, acabando por travar o cancro no seu rasto.
Embora os seus benefícios, no entanto, existem vários efeitos secundários sistémicos que têm sido correlacionados com a droga, incluindo hipersensibilidade, problemas hematológicos e neurotoxicidade. Como resultado, muito esforço tem sido dedicado para encontrar terapias alternativas que tenham menos efeitos adversos, mas ainda demonstram o forte potencial terapêutico do paclitaxel.
Outros medicamentos anti-câncer heterocíclicos contendo oxigênio recentemente desenvolvidos incluem inibidores microtubulares cabazitaxel e eribulina, usados para tratar câncer de próstata e metastático de mama, respectivamente. O cabazitaxel (Figura 2) é um estabilizador de tubulina, mas pensa-se que seja de particular interesse para o tratamento de tumores multirresistentes devido à sua resistência ao efluxo celular pela bomba de efluxo da glicoproteína p, expressa por um número de células cancerosas resistentes (4,5).
Cabazitaxel também é capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica. O mecanismo de acção da Eribulin, por outro lado, é algo único, ligando-se apenas às extremidades de crescimento dos microtubos durante a divisão celular (onde outros medicamentos ligam as extremidades de crescimento e encurtamento), o que leva a um bloqueio mitótico prolongado e, por fim, à morte celular por apoptose (6). Como mencionado, a eribulina é usada para tratar câncer de mama avançado, e não só é eficaz, mas apresenta um baixo nível de toxicidade em comparação com agentes citotóxicos alternativos, tornando-a ideal para pacientes (7).
Além disso, pesquisas recentes levaram ao redirecionamento de drogas heterocíclicas à base de oxigênio existentes originalmente desenvolvidas para outras áreas da doença, para uso como agentes anticancerígenos. Um exemplo notável é a auranofina, um composto heterocíclico contendo ouro, usado historicamente para o tratamento da artrite reumática.
Estão a ser realizados inúmeros estudos para avaliar a auranofina como um agente terapêutico para o tratamento de muitos tipos de cancro, incluindo leucemia, linfoma e cancro dos ovários (onde recentemente recebeu a aprovação da FDA para ser submetido a ensaios clínicos de Fase II). Repor medicamentos desta forma é uma abordagem muito mais acessível à descoberta de medicamentos, devido aos custos significativos associados à identificação de novos candidatos e outras atividades de pesquisa e desenvolvimento (8).
Heterócitos à base de enxofre
Sulfur é um componente chave em vários cofatores de vitaminas, açúcares e ácidos nucléicos, e desempenha um papel importante na regulação da tradução através da sulfatação do RNA de transferência. Dada a importância do enxofre nos sistemas biológicos, os heterócitos contendo enxofre têm recebido muita atenção no desenvolvimento de medicamentos anti-cancerígenos, muito parecidos com os seus homólogos à base de oxigénio e nitrogénio.
Por exemplo, em um recente estudo de triagem, os derivados de tiofeno foram avaliados por sua atividade antiproliferativa contra células humanas do adenocarcinoma da mama, com uma série de compostos que mostraram efeitos inibidores promissores. Os pesquisadores relataram que suas descobertas poderiam fornecer uma base pela qual os futuros inibidores da tirosina quinase poderiam ser projetados, com menos efeitos colaterais (9).
Além disso, as estruturas do tiadiazol e do tiazol também mostraram ser importantes para a pesquisa de câncer nos últimos anos; com um número de heterócitos de mostarda de nitrogênio à base de tiazol tendo demonstrado recentemente uma forte atividade inibitória em direção a um painel de linhas de células cancerosas humanas. O Dabrafenib é uma molécula anti-câncer contendo tiazol que foi aprovada pela FDA em 2013 para uso em pacientes com câncer associados à versão mutante do gene BRAF.
Um desses grupos de pacientes eram aqueles que sofriam de melanoma metastático, no qual quase metade dos indivíduos demonstrou possuir a versão mutante do BRAF. Estudos iniciais tinham mostrado que estes pacientes tinham tido resultados clínicos muito melhores e taxas de sobrevivência verdadeiramente encorajadoras como resultado de serem tratados com dabrafenibe (10).
Está claro a partir destes avanços que heterócitos de muitas espécies diferentes continuam a formar a base de uma multidão de tratamentos anti-cancerígenos bem sucedidos. Não é de se admirar, portanto, que eles continuem a ser um foco dentro da indústria de descoberta de medicamentos, com os desenvolvedores de medicamentos entendendo que seu vasto repertório de interações moleculares os torna fantásticos candidatos a medicamentos anti-cancerígenos.
Pôr os heterócitos no centro da descoberta de medicamentos anti-cancerígenos
Embora a ampla gama de medicamentos anti-cancerígenos heterocíclicos atualmente disponíveis no mercado, os desafios em torno da resistência a múltiplas drogas, a baixa eficácia terapêutica, os efeitos colaterais adversos e a baixa biodisponibilidade requerem o desenvolvimento contínuo de novos agentes anti-cancerígenos. A maioria dos medicamentos disponíveis no mercado começa sua jornada de descoberta e desenvolvimento como compostos ‘hit’ em um ensaio de triagem de alto rendimento.
Take olaparib, por exemplo, um inibidor PARP-1 heterocíclico que foi aprovado pela FDA no final de 2014 para o tratamento do câncer de ovário (Figura 3).
PARP-1 é o membro mais abundante de uma família de enzimas de poli ADP ribose polimerase (PARP) que estão implicadas em uma gama de funções celulares importantes, incluindo reparação do DNA, replicação e diferenciação celular e necrose. Várias formas de câncer são mais dependentes da PARP do que as células regulares, incluindo as que incluem a mutação BRCA, que dependem da PARP como um mecanismo crítico de reparo do DNA. Isto torna as enzimas PARP um alvo particularmente atraente na pesquisa de câncer.
Muitos inibidores PARP imitam a estrutura da nicotinamida da molécula biológica nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+), que está envolvida na função normal da PARP-1, a fim de interferir com a ligação do substrato ao local ativo da enzima. Olaparib funciona desta forma, e ao impedir que as células cancerosas realizem a reparação do ADN mediado por PARP, é capaz de impedir a sua divisão, uma vez que a célula não consegue reparar os danos fatais do ADN.
Um recente ensaio clínico Fase III de aproximadamente 300 mulheres com câncer de mama metastático relacionado ao BRCA mostrou que o recebimento do olaparib reduziu a chance de progressão do câncer avançado em 42%, com a própria progressão atrasada em aproximadamente três meses (11).
O próprio desenvolvimento do olaparib começou a vida a partir de uma primeira tela da Maybridge Compound Collection, uma biblioteca de mais de 53.000 compostos semelhantes a batidas e compostos semelhantes a chumbo. A partir desta tela, a nicotinamida imita a S 15065 foi identificada como tendo atividade potencial contra a PARP-1.
Conclusão
Devido à sua prevalência na natureza, bem como à sua diversidade estrutural e química, os heterócitos desempenham um papel imensamente importante na descoberta de medicamentos anti-cancerígenos. A sua inclusão em aproximadamente dois terços dos medicamentos anticancerígenos aprovados pela FDA na primeira metade desta década destaca a sua contínua importância na investigação do cancro, com as pesquisas a demonstrarem repetidamente o papel central que têm a desempenhar na luta contra o cancro.
O uso de colecções de rastreio composto com um forte enfoque em estruturas baseadas em heterocíclicos pode não só levar à identificação de um grande número de candidatos a medicamentos potencialmente bem sucedidos, mas também pode acelerar o processo de desenvolvimento de medicamentos, poupando, em última análise, tempo, dinheiro e recursos. DDW
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Este artigo originalmente apresentado na edição de Verão de 2017 do DDW
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Simon Pearce é o gerente do segmento de mercado de produtos químicos orgânicos da Thermo Fisher Scientific, supervisionando as carteiras de produtos orgânicos da Acros Organics e da Alfa Aesar. Simon juntou-se à Thermo Fisher como químico sintético em 1984 como parte da Maybridge, e tem mais de 30 anos de experiência na indústria química.
1 Komeilizadeth, H (2006). A Natureza Prefere Heterócitos? Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 4: 229-230.
2 El Sayed, MT et al (2015). Índoles como Agentes Anticancerígenos. Adv Mod Oncol Res, 1: 20-25.
3 Haque, IU (2010). Vinblastina: Uma revisão. J Chem Soc Pak, 2: 245-258.
4 Instituto Nacional do Câncer (2017). NCI Drug Dictionary: Cabazitaxel.
5 Callagham, R et al (2014). Inibição da Resistência Multidrug P-Glycoprotein: Tempo para uma mudança de estratégia? Drug Metab Disposition, 42: 623-631.
6 Shetty, N e Gupta, S (2014). Eribulin Drug Review. South Asian J Cancer, 3: 57-59.
7 Ates, O et al (2016). Efficacy and Safety of Eribulin Monotherapy in Patients with Heavily Pretreated Metastatic Breast Cancer (Eficácia e Segurança da Monoterapia Eribulínica em Pacientes com Câncer de Mama Metástático Pesadamente Pretratado). J BUON, 21: 375-381.
8 Roder, C e Thomson, M (2015). Auranofina: Repurpose an Old Drug for a Golden New Age. Drogas R D, 15:13-20.
9 Said, M e Elshihawy, H (2014). Síntese, actividade anticancerígena e relação estrutura-actividade de alguns agentes anticancerígenos baseados na ciclopenta (b) tiofeno andaime. Pak J Pharm Sci, 27:885-92.
10 Welsh, S e Corrie, P (2015). Manejo de toxinas inibidoras de BRAF e MEK em pacientes com melanoma metastático. Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.
11 American Society of Clinical Oncology (2017). Olaparib Abranda o Crescimento do Câncer de Mama Metástático Relacionado ao BRCA.