La aplicación de la proteína C reactiva de alta sensibilidad en la práctica clínica: A 2015 Update
US Pharm. 2015;40(2):50-53.
ABSTRACT: El papel de los marcadores inflamatorios en la progresión de la enfermedad cardiovascular y la evaluación del riesgo ha sido un tema de discusión durante casi dos décadas. Este tema fue abordado más recientemente por las directrices del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón, así como la Asociación Nacional de Lípidos. La evidencia apoya la asociación de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) con la enfermedad cardiovascular. La prueba de la PCR-as puede mejorar la estratificación del riesgo, en particular entre los pacientes de riesgo cardiovascular intermedio, aunque se justifica la realización de más investigaciones.
El papel de los marcadores inflamatorios en la evaluación del riesgo cardiovascular y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares ha sido un tema de debate durante casi dos décadas. En 1998, la V Conferencia de Prevención de la Asociación Americana del Corazón (AHA) examinó las estrategias para la identificación de los pacientes que requieren prevención cardiovascular primaria.1 La conferencia concluyó que los marcadores inflamatorios, incluida la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as), aún no se consideran aplicables para la evaluación de rutina debido a la falta de estandarización de las mediciones, la consistencia de los hallazgos epidemiológicos y la evidencia para la predicción del riesgo adicional.1 En 2001, las Directrices del Panel de Tratamiento de Adultos III del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol clasificaron la PCR-as como un factor de riesgo emergente, que podría utilizarse como una medida opcional del factor de riesgo para ajustar las estimaciones absolutas.2 Con el aumento del número de informes y publicaciones revisadas por pares, aumentó la disponibilidad de los ensayos de proteína C reactiva (PCR) y el número de pruebas de marcadores inflamatorios solicitadas por los proveedores; sin embargo, todavía no se había alcanzado un consenso de las sociedades profesionales o de los organismos gubernamentales sobre la aplicabilidad a la práctica clínica.3
En 2003, los CDC y la AHA publicaron una declaración científica relativa a la aplicación de los marcadores inflamatorios a la práctica clínica y de salud pública.3 Este esfuerzo conjunto concluyó que, en pacientes con enfermedad coronaria estable o síndromes coronarios agudos, la medición de la PCR-as puede ser útil como marcador independiente para evaluar la probabilidad de eventos recurrentes; sin embargo, las intervenciones preventivas secundarias con eficacia demostrada no deben depender de estas concentraciones o niveles.3 La Guía del Colegio Americano de Cardiología (ACC)/AHA de 2013 sobre el tratamiento del colesterol sanguíneo para reducir el riesgo cardiovascular aterosclerótico en adultos estableció que la PCR-as puede considerarse para guiar la toma de decisiones de tratamiento si, después de la evaluación cuantitativa del riesgo, una decisión de tratamiento basada en el riesgo es incierta.4 Más recientemente, las recomendaciones de la Asociación Nacional de Lípidos para el manejo de la dislipidemia centrado en el paciente incluyeron la PCR-as como un indicador de riesgo que podría considerarse para el refinamiento del riesgo.5 Este artículo proporcionará una visión general de la PCR-as y su papel en la progresión de las enfermedades cardiovasculares y la evaluación del riesgo; revisará las pruebas clínicas más actualizadas; discutirá la aplicación a la práctica clínica; e identificará las necesidades para futuras investigaciones.
Antecedentes
La PCR fue descubierta hace casi 80 años por científicos que exploraban la respuesta inflamatoria humana.6 La PCR es producida por todos los seres humanos y desempeña un papel crucial en el sistema inmunitario como marcador sensible y dinámico de la inflamación.7 La PCR puede aumentar entre 10.000 y 50.000 veces durante las respuestas agudas a una infección grave o a un daño tisular importante, y suele alcanzar su máximo en 48 horas.7,8 Los aumentos agudos de la PCR pueden atribuirse al ejercicio, las quemaduras, los traumatismos o las infecciones bacterianas o víricas agudas. Las situaciones que se sabe que causan elevaciones crónicas de los niveles de PCR son la presión arterial elevada, el índice de masa corporal elevado, el tabaquismo, el cáncer, el síndrome metabólico, la diabetes mellitus, la disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), los triglicéridos elevados, el uso de hormonas de estrógeno y progesterona, las infecciones bacterianas o víricas crónicas, las afecciones autoinmunes y las afecciones inflamatorias crónicas.3
La evidencia sugiere que las elevaciones crónicas de la PCR pueden tener efectos biológicos sobre la función endotelial, la coagulación, la fibrinólisis, la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la estabilidad de la placa aterosclerótica.9 De hecho, desde un punto de vista patológico, todas las fases de la placa aterosclerótica podrían considerarse una respuesta inflamatoria a una lesión, incluida la rotura de la placa y la trombosis resultante; esto se ve respaldado por los hallazgos clínicos consistentes de que la PCR-as predice nuevos eventos coronarios en pacientes con angina inestable e infarto agudo de miocardio.3 Las pruebas limitadas también sugieren una asociación entre la PCR-as elevada y la muerte súbita y la enfermedad arterial periférica.3
En definitiva, la PCR-as mantiene una asociación independiente con los eventos coronarios incidentales incluso después de la estratificación y el ajuste estadístico multivariable; sin embargo, no se ha demostrado que la PCR-as prediga la extensión de la enfermedad aterosclerótica.3 Además, la declaración científica colaborativa de los CDC/AHA de 2003 señaló algunas pruebas que implican un posible papel de la PCR-as en la causalidad de la aterosclerosis.3 Más recientemente, en el número de mayo de 2014 de la revista Life Extension se publicó un artículo en el que se afirmaba que «la PCR es más que un simple marcador de inflamación: también es una causa de inflamación».10
Definición de la PCR-as
Para ilustrar la diferencia entre la PCR y la PCR-as, las pruebas tradicionales miden la PCR en un rango de 10 a 1.000 mg/L, mientras que los valores de la PCR-as oscilan entre 0,5 y 10 mg/L. En términos más sencillos, la hs-CRP mide trazas de PCR en la sangre. La PCR-as es el analito de elección para la evaluación del riesgo cardiovascular, debido a la mayor precisión, exactitud y disponibilidad del ensayo, así como a la existencia de estándares para una calibración adecuada, en comparación con otros reactantes de fase aguda.3 Según los CDC y la AHA, como se indica en la TABLA 1, el riesgo bajo de enfermedad cardiovascular se define como hs-CRP <1 mg/L, el riesgo medio como 1 a 3 mg/L y el riesgo alto como >3 mg/L.3 Se ha observado un nivel de hs-CRP >10 mg/L en la rotura aguda de la placa, que puede conducir a la trombosis.11 Como medida de control, un nivel de hs-CRP de este calibre debería impulsar la identificación de una fuente obvia de infección o inflamación, que podría oscurecer cualquier predicción de riesgo coronario que pudiera atribuirse a ese nivel.
Aunque la variabilidad intrapersonal es común y pueden producirse influencias genéticas, el coeficiente de variación de los ensayos de hs-CRP es generalmente <10% desde el rango de 0,3 a 10 mg/L; y el único factor conocido que interfiere con la producción de CRP es la insuficiencia hepática.6,12 Para reducir la variabilidad, el ensayo de la PCR-as debe realizarse en una persona metabólicamente estable sin afecciones inflamatorias o infecciosas evidentes.3,5 Se recomienda comprobar dos niveles distintos con un intervalo de aproximadamente 2 semanas y utilizar la media de las lecturas para la evaluación del riesgo cardiovascular y el cribado.3 En cambio, las intervenciones que se sabe que reducen los niveles de hs-CRP se enumeran en la TABLA 2.3,10
Directrices
Un consenso recientemente publicado sobre el papel de la hs-CRP en la evaluación del riesgo cardiovascular y la progresión de la enfermedad puede encontrarse en la Directriz del ACC/AHA de 2013 sobre el tratamiento del colesterol en sangre para reducir el riesgo cardiovascular aterosclerótico en adultos.4 La muy esperada directriz expresó su interés en relación con los biomarcadores y las pruebas no invasivas que pueden indicar un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), pero no incluyó estos factores en sus ecuaciones de cohortes agrupadas para predecir el riesgo de ASCVD a 10 años. Se identificaron cuatro grupos principales de beneficios de las estatinas para los que la reducción del riesgo de ASCVD supera claramente el riesgo de eventos adversos. Estos grupos incluían a aquellos: 1) con ASCVD clínica; 2) con elevaciones primarias de LDL-C (lipoproteína de baja densidad calculada) >190 mg/dL; 3) de 40 a 75 años con diabetes y LDL-C 70 a 189 mg/dL y sin ASCVD clínica; o 4) sin ASCVD clínica o diabetes con LDL-C 70 a 189 mg/dL y riesgo estimado de ASCVD a 10 años >7,5%.4 Estos individuos se denominarán pacientes de alto riesgo cardiovascular.
El informe final del grupo de trabajo concluyó que en individuos seleccionados que no se encuentran en uno de los cuatro grupos de beneficio de las estatinas previamente mencionados, y para los que la decisión de iniciar el tratamiento con estatinas no está clara, se pueden considerar factores adicionales para informar la toma de decisiones de tratamiento.4 La PCR-Hs >2 mg/L se incluye entre estos factores de riesgo. Los individuos que se encuentran dentro de estos criterios se denominarán además pacientes de riesgo cardiovascular intermedio.
El Grupo de Trabajo Completo de Evaluación del Riesgo Cardiovascular del ACC/AHA de 2013 examinó varias revisiones y estudios sistemáticos: una revisión de 2009 realizada por Buckley et al para la U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) que se centró en el riesgo potencial relacionado con la PCR >3 mg/L frente a la PCR <1 mg/L; un informe de la USPSTF de 2009 sobre la PCR y otros ocho factores de riesgo realizado por Helfand et al; un metaanálisis de 2010 de Kaptoge et al a través de la Emerging Risk Factor Collaboration; una revisión sistemática de 2010 de Schnell-Inderst et al que evalúa la utilidad del cribado de la PCR-as en adultos asintomáticos; y el ensayo JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) para niveles de PCR >2 mg/L.7,13-16
En general, hay pruebas sólidas que indican que la PCR-as se asocia con la enfermedad cardiovascular, aunque la magnitud de estas asociaciones puede estar confundida por los factores de riesgo cardiovascular establecidos. La evidencia moderada sugiere que la prueba de hs-CRP puede mejorar la estratificación del riesgo, particularmente entre los pacientes de riesgo cardiovascular intermedio, donde la decisión de iniciar la terapia con estatinas no está clara; sin embargo, la relevancia clínica y el costo-efectividad siguen siendo inciertos. Por este motivo, la PCR-as no se incluyó en el proceso de desarrollo del modelo de predicción del riesgo para las directrices del ACC/AHA de 2013.4
De hecho, las recomendaciones de la National Lipid Association recientemente publicadas para el manejo de la dislipidemia centrado en el paciente identifican un nivel de PCR-as ³2 mg/L como un indicador de riesgo, junto con los principales factores de riesgo de ASCVD, que podría considerarse para el refinamiento del riesgo.5 La organización es cuidadosa al señalar que «excepto en el caso de evidencia de enfermedad subclínica que defina la presencia de ASCVD, la reclasificación a una categoría de mayor riesgo es una cuestión de juicio clínico».5 Las directrices hacen referencia al ensayo JUPITER, como se ha descrito anteriormente, en su consideración de los factores de riesgo cardiovascular adicionales, pero no proporcionan una evaluación adicional de la evidencia.16 En la TABLA 3.2,4,5
Función de la PCR-as
La recopilación de pruebas mencionada anteriormente puede utilizarse para discutir la aplicabilidad en la práctica clínica. Los individuos con alto riesgo de sufrir eventos cardiovasculares, incluidos los candidatos a la prevención secundaria, probablemente ya estén recibiendo o cumplan los requisitos para recibir terapias que se sabe que reducen la PCR-as, además de mejorar los resultados cardiovasculares generales, como el tratamiento con estatinas o aspirina. Se ha sugerido que la PCR-as puede ser útil como marcador independiente del pronóstico de eventos recurrentes, incluyendo la muerte, el infarto de miocardio y la reestenosis en pacientes con enfermedad coronaria estable o síndromes coronarios agudos o en aquellos que han sido sometidos a una intervención coronaria percutánea.3 Esta información puede ser especialmente útil a la hora de aconsejar a los pacientes sobre la importancia de cumplir con las intervenciones preventivas secundarias.3 La PCR-Hs también puede ser útil en individuos sin factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, conocidos como pacientes de bajo riesgo cardiovascular, que de otro modo no serían identificados como candidatos potenciales para la terapia de prevención primaria. Sin embargo, en este momento, no existen pruebas que respalden la relevancia clínica o la rentabilidad de utilizar una PCR-as >2 mg/L para predecir de forma independiente el riesgo cardiovascular. De hecho, la AHA desaconseja específicamente el cribado de los niveles de PCR-as para toda la población adulta con el fin de evaluar el riesgo cardiovascular.3 Por lo tanto, la PCR-as tendrá un impacto más significativo en los pacientes con un riesgo intermedio de sufrir eventos cardiovasculares, en los que la decisión de iniciar un tratamiento preventivo primario no está clara.
Los individuos que presenten un nivel de PCR-as >2 mg/L con factores de riesgo cardiovascular adicionales, clasificados por lo demás como pacientes de riesgo cardiovascular intermedio, deben someterse a una prueba repetida en 2 semanas para descartar una respuesta inflamatoria aguda. Los pacientes con una elevación marcada e inexplicable de la PCR-as >10 mg/L después de la repetición de la prueba deben ser evaluados en busca de etiologías no cardiovasculares, como infección, artritis activa o enfermedad concurrente.3,5 Si el nivel de PCR-as sigue siendo elevado, el paciente puede ser reclasificado como de alto riesgo cardiovascular según el criterio clínico, lo que justificaría el inicio de un tratamiento de prevención cardiovascular primaria. Es importante señalar que las mejores formas de reducir la PCR ya se conocen para reducir el riesgo cardiovascular, incluyendo la dieta, el ejercicio, el control de la presión arterial y el abandono del tabaquismo.6
Las áreas específicas que requieren una mayor investigación incluyen el establecimiento de la independencia de la PCR-as de otros factores de riesgo cardiovascular, la determinación de la asociación con los puntos finales cardiovasculares, el establecimiento de la rentabilidad de los niveles de PCR-as y el inicio potencialmente más temprano de la terapia preventiva primaria. El beneficio de incluir la PCR-as en las ecuaciones de cohortes agrupadas para clasificar el riesgo cardiovascular también requiere más investigación, aunque se ha examinado a través de la puntuación de riesgo de Reynolds tanto para hombres como para mujeres.17,18 Concretamente en las mujeres, la puntuación de riesgo de Reynolds reclasificó entre el 40% y el 50% de las mujeres con riesgo intermedio en categorías de riesgo cardiovascular más altas o más bajas, y en los hombres el modelo de predicción incorporó la PCR-as, los antecedentes parentales y mejoró significativamente la predicción del riesgo cardiovascular global.17,18 Además, aunque esta estrategia sigue siendo incierta y no se ha probado, los niveles de PCR-as pueden ser útiles para motivar a los pacientes a mejorar los comportamientos de estilo de vida y cumplir con las terapias farmacológicas.3
Conclusión
Existen pruebas sólidas que apoyan la asociación de la PCR-as con la enfermedad cardiovascular, aunque la magnitud de estas asociaciones puede estar confundida por los factores de riesgo cardiovascular establecidos. La evidencia moderada sugiere que la prueba de hs-CRP puede mejorar la estratificación del riesgo, particularmente entre los pacientes de riesgo cardiovascular intermedio en los que la decisión de iniciar una terapia preventiva primaria no está clara. Deben realizarse investigaciones futuras para justificar una recomendación más concreta para la aplicación de los niveles de hs-CRP en la práctica clínica. Sin embargo, en lo que respecta al juicio clínico, existen pruebas que apoyan la reclasificación de los pacientes de riesgo cardiovascular intermedio sobre la base de los niveles elevados de PCR-as, lo que justificaría el inicio de la terapia para la prevención cardiovascular primaria. Por el contrario, no existen pruebas que respalden la relevancia clínica o la rentabilidad de utilizar los niveles elevados de PCR-as para predecir de forma independiente el riesgo cardiovascular en pacientes de bajo riesgo cardiovascular. Las modificaciones del estilo de vida, que se sabe que reducen tanto la PCR como el riesgo cardiovascular, deberían seguir siendo el pilar de todas las estrategias de tratamiento para las personas con riesgo de enfermedad cardiovascular.
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