Heterosyklisten yhdisteiden merkitys syöpälääkkeiden suunnittelussa
Heterosyklit ovat monien nykyisin markkinoilla olevien syöpälääkkeiden keskeisiä rakenneosia. FDA:n vuosina 2010-2015 hyväksymistä uusista molekyylisistä syöpälääkkeistä lähes kaksi kolmasosaa sisälsi rakenteessaan heterosyklisiä renkaita.
Sen yleisyys syöpälääkkeiden suunnittelussa johtuu osittain siitä, että ne ovat erittäin yleisiä luonnossa, ja valtava määrä soluprosesseja ja -mekanismeja on kehittänyt kyvyn olla vuorovaikutuksessa niiden kanssa. Niiden monipuolisuus tarkoittaa, että syöpäpatologiassa on useita aineenvaihduntateitä ja soluprosesseja, jotka voivat olla alttiita heterosykleihin perustuville lääkkeille.
Tässä artikkelissa tarkastelemme joitakin tärkeimpiä heterosyklisiä yhdisteitä, jotka ovat tällä hetkellä mukana syövän hoidossa ja jotka ovat sekä markkinoilla että kehitteillä, keskustelemme ominaisuuksista, jotka tekevät niistä arvokkaita syöpälääkkeinä, ja pohdimme etuja, joita saadaan sisällyttämällä heterosyklejä korkean läpimenon seulontakirjastoihin.
Heterosyklit määritellään syklisiksi yhdisteiksi, jotka sisältävät rengasjäseninä hiilen ja vähintään yhden muun alkuaineen (kuten typen, hapen ja rikin) atomeja. Heterosyklit ovat yleisiä biologiassa, ja niitä esiintyy monenlaisissa rakenteissa entsyymien kofaktorista aminohappoihin ja proteiineihin. Niillä on elintärkeä rooli kaikkien elävien olentojen aineenvaihdunnassa, ja niitä hyödynnetään lähes kaikissa elämän ylläpitämiseen tarvittavien monien biokemiallisten prosessien vaiheissa.
Sen yleisyys johtuu osittain siitä, että nämä rakenteet osallistuvat monenlaisiin vuorovaikutuksiin, mikä on mahdollista niiden heteroatomien fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien ansiosta, sillä ne voivat käyttäytyä joko happoina tai emäksinä ympäristön pH:sta riippuen (1).
Heterosyklien kyky osallistua monenlaisiin molekyylien välisiin vuorovaikutuksiin, mukaan lukien vetysidosten luovuttaja- ja vastaanottajakyky, pistaasivuorovaikutukset, metallien koordinaatiovuorovaikutukset sekä van der Waalsin ja hydrofobiset voimat, mahdollistaa sen, että ne voivat sitoutua entsyymien kanssa monin eri tavoin. Lisäksi rengaskokojen ja rakenteellisten permutaatioiden laaja kirjo tarkoittaa, että heterosyklejä on monen muotoisia ja kokoisia, minkä ansiosta ne sopivat entsyymien sitoutumistaskujen yhtä monipuoliseen rakenteelliseen valikoimaan.
Toiminnallisen monipuolisuutensa, erittäin yleisen esiintymisensä luonnossa ja osallistumisensa suureen määrään biologisia reittejä myötä lisääntyneet investoinnit heterosykleihin perustuvaan syöpälääkkeiden suunnitteluun oikeuttavat jatkossakin niiden paikan kilpajuoksussa yhden maailman tuhoisimman sairauden torjumiseksi?
Heterosyklien rooli syöpälääkkeiden suunnittelussa
Juuri siksi, että heterosyklit ovat luonnossa niin yleisiä, niistä on tullut syöpälääkkeitä suunniteltaessa niin tärkeitä. Heterosykleihin perustuvat yhdisteet edustavat erittäin laajaa molekyyliryhmää, jolla on ennennäkemättömän suuri vaihtelevuus vuorovaikutusten suhteen, joten ei ole yllättävää, että heterosykleihin perustuvat yhdisteet ovat kerta toisensa jälkeen muodostaneet lääkehoitojen perustan.
Koska monet entsyymejä sitovat taskut ovat alttiita vuorovaikutukselle heterosyklisten osien kanssa, heterosyklit ovat hyvä valinta suunniteltaessa molekyylejä, jotka ovat vuorovaikutuksessa kohteiden kanssa ja häiritsevät syövän etenemiseen liittyviä biologisia reittejä. Tällaiset syöpähoidot kohdistuvat usein solujen kasvuun ja kehitykseen liittyviin polkuihin. Lisäksi se, että heterosyklisiä renkaita voidaan suhteellisen helposti muokata lisäsubstituenteilla, mahdollistaa sen, että ne kattavat laajan kemiallisen alueen, mikä tekee niistä erinomaisia lähtökohtia syövänvastaisten lääkkeiden kehittämiselle.
Näiden tekijöiden vuoksi heterosyklisillä rakenteilla on jo pitkään ollut keskeinen asema syövänvastaisten lääkkeiden suunnittelussa, ja ne ovat näkyvästi esillä markkinoilla tällä hetkellä saatavilla olevissa syövänvastaisten lääkkeiden yhdisteissä. Itse asiassa 65 prosenttia FDA:n vuosina 2010-2015 markkinoille hyväksymistä syöpälääkkeistä sisälsi heterosyklin, ja heterosyklit muodostavat perustan monille nykyisin kehitteillä oleville syöpälääkkeille.
Typpipohjaiset heterosyklit
Typpipohjaiset heterosyklit ovat erityisen tärkeitä syöpälääkkeiden suunnittelussa, ja ne esiintyvät lähes kolmessa neljäsosassa FDA:n vuosina 2010-2015 hyväksymistä heterosyklisistä syöpälääkkeistä. Kaikista typpiheterosykleistä indolit ovat arvokkaimpia, ja tutkimukset ovat osoittaneet niiden kyvyn indusoida solukuolemaa useissa syöpäsolulinjoissa (2).
Viime vuosikymmeninä indolin ja sen johdannaisten on osoitettu muokkaavan useita syövän etenemiseen vaikuttavia biologisia reittejä. Näihin kuuluvat solusignaalien välittämisen estäminen, solusyklin normaali eteneminen, kasvaimen verisuonitus ja DNA:n korjaus sekä kyky indusoida solujen oksidatiivista stressiä ja solukuolemaa. Kaksi tärkeintä varhaista indolipohjaista syöpälääkettä ovat vinkristiini ja vinblastiini, jotka on tunnustettu tubuliinin polymerisaation estämisestä jo 1960-luvun alkupuolelta lähtien ja joilla molemmilla on edelleen kliinistä merkitystä.
Vinkristiiniä (kuva 1) käytetään akuutin lymfoblastileukemian ja sekä Hodgkinin että non-Hodgkinin lymfooman yhdistelmähoitona, kun taas vinblastiinia käytetään tyypillisesti pitkälle edenneen Hodgkinin taudin hoidossa ja kivessyöpää vastaan. Tubuliinin polymerisaation estäminen on vinblastiinin vaikutusmekanismi, joka johtaa solusyklin pysähtymiseen, jolloin syöpäsolujen jakautuminen pysähtyy (3).
Indolokarbatsolit ovat läheisesti sukua indoleille, joilla, kuten heterosykleillä itselläänkin, on monenlaisia aktiivisuuksia, ja sen vuoksi niiden syövänvastaiseen potentiaaliin on panostettu viime vuosina paljon. Erityisen merkittävää on monien indolokarbatsolien kyky toimia proteiinikinaasi-inhibiittoreina, sillä konstitutiivisesti aktiiviset proteiinikinaasit ovat usein avaintekijöitä solujen pahanlaatuisessa muuttumisessa syövän syntymisen aikana.
Yksi tällainen indolokarbatsoli, syövänvastainen aine midostauriini (indolokarbatsolipohjainen monikohteinen proteiinikinaasi-inhibiittori), on saanut FDA:n hyväksynnän akuutin myelooisen leukemian hoitoon vasta huhtikuussa 2017, mikä osoittaa, kuinka merkityksellisiä typpipohjaiset heterosyklit ovat syövänvastaisten lääkeaineiden suunnittelun kannalta, vielä tänäkin päivänä.
Happipohjaiset heterosyklit
Happea sisältävät heterosyklit ovat myös näkyvästi esillä monissa syöpälääkkeissä. Varhaisimpien löydettyjen joukossa paklitakseli on keskeinen lääke syöpähoidossa. Se sisältää oksetaanirenkaan, ja sen vaikutustapa perustuu mikrotubuluspolymeerien depolymerisaatioon, mikä johtaa mitoosin estymiseen syöpäsoluissa. Samoin kuin vinblastiinin vaikutustapa, tämä johtaa syöpäsolujen jakautumisen hidastumiseen ja lopulta syövän pysäyttämiseen.
Hyödyistään huolimatta lääkkeeseen on kuitenkin liitetty useita systeemisiä sivuvaikutuksia, kuten yliherkkyyttä, hematologisia ongelmia ja neurotoksisuutta. Tämän vuoksi on ponnisteltu paljon sellaisten vaihtoehtoisten hoitomuotojen löytämiseksi, joilla on vähemmän haittavaikutuksia mutta jotka kuitenkin osoittavat paklitakselin vahvan terapeuttisen potentiaalin.
Viime aikoina kehitettyjä happipitoisia heterosyklisiä syöpälääkkeitä ovat muun muassa mikrotubuluksen estäjät kabasitakseli ja eribuliini, joita käytetään eturauhassyövän ja metastaattisen rintasyövän hoitoon. Kabasitakseli (kuva 2) on tubuliinia stabiloiva aine, mutta sen uskotaan olevan erityisen kiinnostava moniresistenttien kasvainten hoidossa, koska se on vastustuskykyinen useiden resistenttien syöpäsolujen ilmentämän p-glykoproteiinin effluksipumpun aiheuttamalle solunulkoistukselle (4,5).
Kabasitakseli pystyy myös ylittämään veri-aivoesteen. Eribuliinin vaikutusmekanismi on toisaalta jokseenkin ainutlaatuinen, sillä se sitoutuu solunjakautumisen aikana vain mikrotubulusten kasvaviin päihin (kun muut lääkkeet sitoutuvat sekä kasvaviin että lyheneviin päihin), mikä johtaa pitkittyneeseen mitoosin estoon ja lopulta solukuolemaan apoptoosin kautta (6). Kuten mainittiin, eribuliinia käytetään pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon, ja se ei ole ainoastaan tehokas, vaan sillä on myös alhainen toksisuus verrattuna vaihtoehtoisiin sytotoksisiin aineisiin, mikä tekee siitä ihanteellisen potilaille (7).
Tämän lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat johtaneet olemassa olevien, alun perin muille tautialueille kehitettyjen happipohjaisten heterosyklisten lääkeaineiden uudelleenkäyttöön syöpälääkkeinä. Yksi merkittävä esimerkki on auranofiini, kultaa sisältävä heterosyklinen yhdiste, jota on historiallisesti käytetty nivelreuman hoitoon.
Lukuisia tutkimuksia tehdään parhaillaan auranofiinin arvioimiseksi terapeuttisena aineena monien syöpätyyppien, kuten leukemian, lymfooman ja munasarjasyövän, hoidossa (jossa se sai hiljattain FDA:n hyväksynnän vaiheen II kliinisiin tutkimuksiin). Lääkkeiden uudelleenkäyttö tällä tavoin on huomattavasti edullisempi lähestymistapa lääkekehitykseen, koska uusien ehdokkaiden tunnistamiseen ja muihin tutkimus- ja kehitystoimiin liittyvät kustannukset ovat huomattavat (8).
Rikkipohjaiset heterosyklit
Rikki on avainkomponentti useissa vitamiinien kofaktoreissa, sokereissa ja nukleiinihapoissa, ja se on tärkeässä roolissa translaation säätelemisessä siirto RNA:n sulfuroinnin kautta. Kun otetaan huomioon rikin merkitys biologisissa järjestelmissä, rikkipitoiset heterosyklit ovat saaneet paljon huomiota syövänvastaisten lääkkeiden kehittämisessä, aivan kuten niiden happi- ja typpipohjaiset vastineet.
Esimerkiksi hiljattain tehdyssä seulontatutkimuksessa arvioitiin tiofeenijohdannaisten antiproliferatiivista aktiivisuutta ihmisen rinta-adenokarsinoomasoluja vastaan, ja useiden yhdisteiden havaittiin osoittavan lupaavia inhiboivia vaikutuksia. Tutkijat ilmoittivat, että heidän havaintonsa voivat tarjota perustan, jonka avulla voidaan suunnitella tulevia tyrosiinikinaasin estäjiä, joilla on vähemmän sivuvaikutuksia (9).
Lisäksi tiadiatsoli- ja tiatsolirakenteet ovat viime vuosina osoittautuneet tärkeiksi syöpätutkimuksen kannalta; useiden tiatsolipohjaisten typpisinappiheterosyklien on hiljattain osoitettu osoittavan voimakasta inhiboivaa aktiivisuutta ihmisen syöpäsolulinjoille. Dabrafenibi on tiatsolia sisältävä syöpälääkemolekyyli, jonka FDA hyväksyi vuonna 2013 käytettäväksi potilailla, joilla on BRAF-geenin mutatoituneeseen versioon liittyvä syöpä.
Yksi tällaiseksi potilasryhmäksi muodostuivat metastaattista melanoomaa sairastavat potilaat, joista lähes puolella yksilöistä on todettu olevan BRAF:n mutatoitunut versio. Ensimmäiset tutkimukset olivat osoittaneet, että näiden potilaiden kliiniset tulokset olivat parantuneet huomattavasti ja eloonjäämisluvut olivat todella rohkaisevia, kun heitä oli hoidettu dabrafenibillä (10).
Tämän edistyksen perusteella on selvää, että monien eri lajien heterosyklit muodostavat edelleen perustan lukuisille menestyksekkäille syövänvastaisille hoidoille. Ei siis ole ihme, että ne ovat edelleen lääkekehitysteollisuuden painopisteenä, ja lääkekehittäjät ymmärtävät, että niiden laaja molekulaaristen vuorovaikutusten valikoima tekee niistä loistavia syöpälääkekandidaatteja.
Heterosyklien asettaminen syövänvastaisten lääkkeiden keksimisen ytimeen
Hetrosyklisten syövänvastaisten lääkeaineiden laajasta valikoimasta huolimatta moniresistenssiin, heikkoon terapeuttiseen tehoon, haitallisiin haittavaikutuksiin ja huonoon biologiseen hyötyosuuteen liittyvät haasteet vaativat jatkuvaa uudenlaisten syövänvastaisten tekijöiden kehittämistä. Suurin osa markkinoilla olevista lääkkeistä aloittaa lääkekehitys- ja lääketutkimusmatkansa ”hittiyhdisteenä” korkean läpimenon seulontakokeessa.
Otetaan esimerkiksi olaparibi, heterosyklinen PARP-1:n estäjä, jonka FDA hyväksyi loppuvuodesta 2014 munasarjasyövän hoitoon (kuva 3).
PARP-1 on poly ADP-riboosipolymeraasi (PARP) -entsyymien (PARP) perheen runsaslukuisin jäsen, joka on osallisena useissa tärkeissä solutoiminnoissa, kuten DNA:n korjauksessa, solujen replikaatiossa ja erilaistumisessa sekä nekroosissa. Useat syöpämuodot ovat riippuvaisempia PARP:stä verrattuna tavallisiin soluihin, mukaan lukien BRCA-mutaation sisältävät solut, jotka luottavat PARP:hen kriittisenä DNA:n korjausmekanismina. Tämä tekee PARP-entsyymeistä erityisen houkuttelevan lääkekohteen syöpätutkimuksessa.
Monet PARP:n estäjät jäljittelevät PARP-1:n normaaliin toimintaan osallistuvan biologisen molekyylin nikotiiniamidirakennetta nikotiiniamidiadeniinidinukleotidia (NAD+) häiritäkseen substraatin sitoutumista entsyymin aktiiviseen kohtaan. Olaparibi toimii tällä tavoin, ja estämällä syöpäsoluja suorittamasta PARP-välitteistä DNA:n korjausta se pystyy pysäyttämään niiden jakautumisen, kun solu ei pysty korjaamaan kohtalokasta DNA-vauriota.
Viimeaikainen vaiheen III kliininen tutkimus, johon osallistui noin 300 BRCA:han liittyvää metastaattista rintasyöpää sairastavaa naista, osoitti, että olaparibin saaminen vähensi pitkälle edenneen syövän etenemisen mahdollisuutta 42 prosentilla, ja eteneminen itsessään viivästyi noin kolmella kuukaudella (11).
Olaparibin varsinainen kehitystyö lähti liikkeelle ensimmäisestä seulonnasta, joka suoritettiin Maybridgen yhdisteiden kokoelmalla (Maybridgen yhdistekokoelma), eli kirjastolla, johon kuului yli 53 000 hitin kaltaista ja johtavaa yhdistettä. Tästä seulonnasta tunnistettiin nikotiiniamidi-imitaattori S 15065, jolla oli potentiaalista aktiivisuutta PARP-1:tä vastaan.
Ketjun pidentämiseen ja fenyylirenkaan substituutioon perustuvien systemaattisten rakenne-aktiivisuustutkimusten avulla S 15065:n rakennetta muokattiin ja parannettiin systemaattisesti, jotta yhdisteen ja PARP-1:n välinen sitoutumiskyky olisi mahdollisimman hyvä. Kehitysprosessi helpottui ja nopeutui huomattavasti, kun löydettiin vahva kandidaatti, jolla oli toivottuja sitoutumisominaisuuksia.
Johtopäätös
Heterosykleillä on valtava merkitys syöpälääkkeiden keksimisessä, koska ne ovat yleisiä luonnossa ja koska ne ovat rakenteellisesti ja kemiallisesti monimuotoisia. Niiden sisältyminen noin kahteen kolmasosaan FDA:n tämän vuosikymmenen alkupuoliskolla hyväksymistä syöpälääkkeistä korostaa niiden jatkuvaa merkitystä syöpätutkimuksessa, ja tutkimukset osoittavat kerta toisensa jälkeen niiden keskeisen roolin syövän torjunnassa.
Yhdisteiden seulontakokoelmien käyttö, joissa keskitytään vahvasti heterosyklisiin rakenteisiin, voi johtaa lukuisten potentiaalisesti menestyksekkäiden lääkeainekandidaattien tunnistamiseen, mutta myös nopeuttaa lääkekehitysprosessia, mikä viime kädessä säästää aikaa, rahaa ja resursseja. DDW
–
–
Tämä artikkeli julkaistiin alun perin DDW:n kesän 2017 numerossa
–
–
Simon Pearce on Thermo Fisher Scientificin orgaanisten kemikaalien markkinasegmenttipäällikkö, joka valvoo sekä Acros Organicsin että Alfa Aesarin orgaanisten tuotteiden portfolioita. Simon tuli Thermo Fisheriin synteettisenä kemistinä vuonna 1984 osana Maybridgeä, ja hänellä on yli 30 vuoden kokemus kemianteollisuudesta.
1 Komeilizadeth, H (2006). Does Nature Prefer Heterocycles? Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 4: 229-230.
2 El Sayed, MT et al (2015). Indolit syövänvastaisina aineina. Adv Mod Oncol Res, 1: 20-25.
3 Haque, IU (2010). Vinblastiini: A Review. J Chem Soc Pak, 2: 245-258.
4 Kansallinen syöpäinstituutti (2017). NCI Drug Dictionary: Cabazitaxel.
5 Callagham, R et al (2014). Monilääkeresistenssin P-glykoproteiinin estäminen: Aika vaihtaa strategiaa? Drug Metab Dispos, 42: 623-631.
6 Shetty, N ja Gupta, S (2014). Eribuliinin lääkekatsaus. South Asian J Cancer, 3: 57-59.
7 Ates, O et al (2016). Eribuliinimonoterapian teho ja turvallisuus potilailla, joilla on voimakkaasti esikäsitelty metastaattinen rintasyöpä. J BUON, 21: 375-381.
8 Roder, C ja Thomson, M (2015). Auranofiini: Repurposing an Old Drug for a Golden New Age. Drugs R D, 15:13-20.
9 Said, M ja Elshihawy, H (2014). Joidenkin syklopenta(b)tiöfeenirunkoon perustuvien syöpälääkkeiden synteesi, syöpälääkkeiden aktiivisuus ja rakenne-aktiivisuussuhde. Pak J Pharm Sci, 27:885-92.
10 Welsh, S ja Corrie, P (2015). BRAF- ja MEK-estäjien toksisuuksien hallinta potilailla, joilla on metastaattinen melanooma. Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.
11 American Society of Clinical Oncology (2017). Olaparibi hidastaa BRCA-relaatioon liittyvän metastaattisen rintasyövän kasvua.