Korkean herkkyyden C-reaktiivisen proteiinin käyttö kliinisessä käytännössä: A 2015 Update
US Pharm. 2015;40(2):50-53.
ABSTRACT: Tulehdusmarkkereiden rooli sydän- ja verisuonitautien etenemisessä ja riskinarvioinnissa on ollut keskustelun aiheena lähes kahden vuosikymmenen ajan. Viimeksi aihetta on käsitelty American College of Cardiologyn ja American Heart Associationin sekä National Lipid Associationin ohjeissa. Näyttö tukee korkean herkkyyden C-reaktiivisen proteiinin (hs-CRP) yhteyttä sydän- ja verisuonitauteihin. Hs-CRP:n testaaminen voi parantaa riskistratifiointia erityisesti keskisuuren sydän- ja verisuonitautiriskin potilailla, vaikka lisätutkimukset ovatkin perusteltuja.
Tulehdusmarkkereiden merkitys sydän- ja verisuonitautiriskin arvioinnissa ja sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä on ollut keskustelun aiheena lähes kaksi vuosikymmentä. Vuonna 1998 American Heart Associationin (AHA) ennaltaehkäisykonferenssissa V tarkasteltiin strategioita primaarista sydän- ja verisuonitautien ennaltaehkäisyä tarvitsevien potilaiden tunnistamiseksi.1 Konferenssissa päädyttiin siihen, että tulehdusmarkkereita, mukaan lukien korkean herkkyyden C-reaktiivinen proteiini (hs-CRP), ei vielä pidetä soveltuvina rutiiniluonteiseen arviointiin, koska mittauksia ei ole standardoitu, epidemiologiset havainnot eivät ole johdonmukaisia ja lisäriskin ennustamiseen ei ole saatu näyttöä.1 Vuonna 2001 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III -suuntaviivoissa hs-CRP luokiteltiin uudeksi riskitekijäksi, jota voitaisiin käyttää valinnaisena riskitekijämittauksena absoluuttisten arvioiden mukauttamiseksi.2 Vertaisarvioitujen raporttien ja julkaisujen määrän lisääntyessä C-reaktiivisen proteiinin (CRP) määritysten saatavuus ja palveluntarjoajien tilaamien tulehdusmarkkeritutkimusten määrä kasvoivat. Ammattijärjestöt tai valtion virastot eivät kuitenkaan olleet vielä päässeet yksimielisyyteen soveltuvuudesta kliiniseen käytäntöön.3
Vuonna 2003 CDC ja AHA julkaisivat tieteellisen lausunnon tulehdusmarkkereiden soveltamisesta kliiniseen ja kansanterveydelliseen käytäntöön.3 Tässä yhteisessä työssä päädyttiin siihen, että potilailla, joilla on vakaa sepelvaltimotauti tai akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä, hs-CRP:n mittaus voi olla hyödyllinen itsenäinen merkkiaine arvioitaessa toistuvien tapahtumien todennäköisyyttä; sekundaaripreventiiviset toimenpiteet, joiden teho on todistettu olevan tehokkaita, eivät saisi kuitenkaan olla riippuvaisia kyseisistä pitoisuuksista tai tasoista.3 Vuonna 2013 julkaistussa American College of Cardiology (ACC)/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults -suuntaviivassa todettiin, että hs-CRP:tä voidaan harkita hoitopäätösten tekoa ohjaavana tekijänä, jos kvantitatiivisen riskinarvioinnin jälkeen riskiperusteisesta hoitopäätöksestä ei ole varmuutta.4 Viimeisimmissä National Lipid Associationin suosituksissa, jotka koskevat potilaskeskeisesti toteutettua dyslipidemian hoitoa, hs-CRP:tä on pidetty riski-indikaattorina, jota voidaan harkita riskin tarkentamiseksi.5 Tässä artikkelissa annetaan yleiskatsaus hs-CRP:stä ja sen roolista sydän- ja verisuonitautien etenemisessä ja riskinarvioinnissa, tarkastellaan uusinta kliinistä näyttöä, keskustellaan sen soveltamisesta kliiniseen käytäntöön ja yksilöidään tulevia tutkimustarpeita.
Tausta
CRP:n löysivät lähes 80 vuotta sitten tutkijat, jotka tutkivat ihmisen tulehdusreaktiota.6 CRP:tä tuottaa jokainen ihminen, ja sillä on tärkeä rooli immuunijärjestelmässä herkkänä ja dynaamisena tulehduksen merkkiaineena.7 CRP voi nousta 10 000-50 000-kertaiseksi akuutissa vasteessa vakavaan infektioon tai suureen kudosvaurioon, ja sen huippu saavutetaan yleensä 48 tunnin kuluessa.7,8 CRP:n akuutti nousu voi johtua liikunnasta, palovammoista, traumasta tai akuuteista bakteeri- tai virusinfektioista. Tilanteita, joiden tiedetään aiheuttavan CRP:n kroonista kohoamista, ovat kohonnut verenpaine, kohonnut painoindeksi, tupakointi, syöpä, metabolinen oireyhtymä, diabetes mellitus, suuritiheyksisten lipoproteiinien (HDL) väheneminen, kohonneet triglyseridit, estrogeeni- ja progesteronihormonien käyttö, krooniset bakteeri- tai virusinfektiot, autoimmuunisairaudet ja krooniset tulehdusoireet3 .
Todisteet viittaavat siihen, että kroonisella CRP:n kohoamisella voi olla biologisia vaikutuksia endoteelin toimintaan, hyytymiseen, fibrinolyysiin, matalan tiheyden lipoproteiinin (LDL) hapettumiseen ja ateroskleroottisen plakin pysyvyyteen.9 Patologisesta näkökulmasta kaikkia ateroskleroottisen plakin vaiheita voidaankin pitää tulehdusreaktiona vaurioon, mukaan lukien plakin repeäminen ja siitä seuraava tromboosi; tätä tukevat johdonmukaiset kliiniset havainnot siitä, että hs-CRP ennustaa uusia sepelvaltimotautitapahtumia potilailla, joilla on epästabiili angina pectoris ja akuutti sydäninfarkti3 . Rajallinen näyttö viittaa myös siihen, että kohonneen hs-CRP:n ja äkkikuoleman sekä perifeerisen valtimotaudin välillä on yhteys.3
Hs-CRP:llä säilyy riippumaton yhteys sepelvaltimotautitapahtumiin myös stratifikaation ja monimuuttujaisen tilastollisen oikaisun jälkeen; hs-CRP:n ei kuitenkaan ole osoitettu ennustavan ateroskleroottisen taudin laajuutta.3 Lisäksi CDC:n ja AHA:n yhteisessä tieteellisessä lausunnossa vuodelta 2003 todettiin jonkin verran näyttöä hs-CRP:n mahdollisesta roolista ateroskleroosin aiheuttajana.3 Hiljattain Life Extension -lehden toukokuun 2014 numerossa julkaistiin artikkeli, jossa todettiin, että ”CRP on enemmän kuin pelkkä tulehduksen merkkiaine – se on myös tulehduksen aiheuttaja. ”10
Hs-CRP:n määrittely
CRP:n ja hs-CRP:n eron havainnollistamiseksi voidaan todeta, että perinteiset testit mittaavat CRP:n arvoja 10-1000 mg/l, kun taas hs-CRP-arvot vaihtelevat välillä 0,5-10 mg/l. Yksinkertaisemmin sanottuna hs-CRP mittaa CRP:n pieniä määriä veressä. Hs-CRP on kardiovaskulaarisen riskin arvioinnissa ensisijainen analyytti, koska se on muihin akuutin faasin reaktantteihin verrattuna tarkempi, täsmällisempi ja helpommin saatavilla ja koska siihen on olemassa standardit asianmukaista kalibrointia varten.3 CDC:n ja AHA:n mukaan, kuten taulukossa 1 viitataan, matala sydän- ja verisuonitautiriski määritellään hs-CRP:ksi <1 mg/l, keskimääräinen riski 1-3 mg/l ja korkea riski >3 mg/l.3 Hs-CRP-taso >10 mg/l on havaittu akuutissa plakin repeämässä, mikä voi johtaa tromboosiin.11 Valvontatoimenpiteenä tämän kaliiberin hs-CRP-tason pitäisi vaatia ilmeisen infektio- tai tulehduslähteen tunnistamista, mikä voisi hämärtää mahdollisen sepelvaltimoriskin ennusteen, joka saattaisi johtua kyseisestä tasosta.
Vaikka henkilönsisäinen vaihtelu on yleistä ja geneettisiä vaikutuksia voi esiintyä, hs-CRP-määritysten variaatiokerroin on yleensä <10 % alueella 0,3-10 mg/l; ja ainoa CRP:n tuotantoa häiritsevä tekijä, jonka tiedetään häiritsevän, on maksan vajaatoiminta.6,12 Vaihtelun vähentämiseksi hs-CRP-määritys olisi tehtävä metabolisesti vakaalle henkilölle, jolla ei ole ilmeisiä tulehdus- tai infektiotiloja.3,5 On suositeltavaa tarkistaa kaksi erillistä tasoa noin kahden viikon välein ja käyttää lukemien keskiarvoa sydän- ja verisuonitautien riskinarviointiin ja seulontaan.3 Sen sijaan interventiot, joiden tiedetään alentavan hs-CRP-tasoja, on lueteltu TAULUKOSSA 2.3,10
Suuntaviivat
Hiljattain julkaistu yksimielisyys hs-CRP:n merkityksestä sydän- ja verisuonitautiriskin arvioinnissa ja taudin etenemisessä löytyy vuoden 2013 ACC/AHA:n ohjeesta ”The 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults” (ACC/AHA:n ohjeistus veren kolesterolin hoidosta ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitautiriskin pienentämiseksi aikuisilla).4 Erittäin odotetussa ohjeessa ilmaistiin kiinnostus biomarkkereita ja ei-invasiivisia testejä kohtaan, jotka voivat viitata kohonneeseen ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin (ASCVD) riskiin, mutta siinä ei sisällytetty näitä tekijöitä yhdistettyyn kohorttiyhtälöön 10 vuoden ASCVD-riskin ennustamiseksi. Tunnistettiin neljä suurta statiinien hyötyryhmää, joiden kohdalla ASCVD-riskin väheneminen on selvästi suurempi kuin haittatapahtumien riski. Näihin ryhmiin kuuluivat: 1) joilla oli kliininen ASCVD; 2) joilla oli ensisijaisesti kohonnut LDL-C (laskennallinen matalan tiheyden lipoproteiini) >190 mg/dl; 3) 40-75-vuotiaat, joilla oli diabetes ja LDL-C 70-189 mg/dl ja joilla ei ollut kliinistä ASCVD:tä; tai 4) joilla ei ollut kliinistä ASCVD:tä tai diabetesta, joilla oli LDL-C 70-189 mg/dl ja joiden arvioitu 10 vuoden ASCVD-riski oli >7,5 %.4 Näistä henkilöistä käytetään jatkossa nimitystä suuren kardiovaskulaarisen riskin potilaat.
Työryhmän loppuraportissa todettiin, että valituilla henkilöillä, jotka eivät kuulu mihinkään neljästä aiemmin mainitusta statiinien hyötyryhmästä ja joiden kohdalla päätös statiinihoidon aloittamisesta on muutoin epäselvä, voidaan ottaa huomioon lisätekijöitä hoitopäätöstä tehtäessä.4 Hs-CRP >2 mg/l kuuluu näihin riskitekijöihin. Näihin kriteereihin kuuluvista henkilöistä käytetään jatkossa nimitystä keskitason kardiovaskulaarisen riskin potilaat.
ACC/AHA:n vuoden 2013 Assessment of Cardiovascular Risk Full -työryhmä tarkasteli useita systemaattisia katsauksia ja tutkimuksia: Buckleyn ym. vuonna 2009 tekemää katsausta U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF), jossa keskityttiin mahdolliseen riskiin, joka liittyy CRP:hen >3 mg/l verrattuna CRP:hen <1 mg/l; USPSTF:n vuoden 2009 raportti CRP:stä ja kahdeksasta muusta riskitekijästä, jonka laativat Helfand ym; Kaptogen ym. vuonna 2010 tekemä meta-analyysi Emerging Risk Factor Collaborationin kautta; Schnell-Inderstin ym. vuonna 2010 tekemä systemaattinen katsaus, jossa arvioitiin hs-CRP-seulonnan hyödyllisyyttä oireettomilla aikuisilla; ja JUPITER-tutkimus (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) CRP-tasojen >2 mg/l osalta.7,13-16
Kaiken kaikkiaan on vahvaa näyttöä siitä, että hs-CRP on yhteydessä sydän- ja verisuonitauteihin, vaikka vakiintuneet sydän- ja verisuonitautien riskitekijät saattavat sekoittaa näiden yhteyksien suuruutta. Kohtalainen näyttö viittaa siihen, että hs-CRP-testaus voi parantaa riskistratifiointia erityisesti keskisuuren kardiovaskulaarisen riskin potilailla, joiden kohdalla päätös statiinihoidon aloittamisesta on epäselvä; kliininen merkitys ja kustannustehokkuus ovat kuitenkin edelleen epävarmoja. Tästä syystä hs-CRP:tä ei sisällytetty vuoden 2013 ACC/AHA-ohjeiden riskinennustemallien kehittämisprosessiin.4
Huomattakoon, että hiljattain julkaistuissa National Lipid Associationin suosituksissa, jotka koskevat dyslipidemian potilaskeskeistä hoitoa, mainitaan hs-CRP-taso ³2 mg/l riski-indikaattorina yhdessä tärkeimpien ASCVD-riskitekijöiden kanssa, jota voitaisiin harkita riskin tarkentamiseksi.5 5 Järjestö huomauttaa varovasti, että ”lukuun ottamatta tapauksia, joissa on näyttöä subkliinisestä taudista, joka määrittelee ASCVD:n olemassaolon, uudelleenluokittelu korkeampaan riskiluokkaan on kliinisen harkinnan asia”.5 Suuntaviivoissa viitataan edellä kuvattuun JUPITER-tutkimukseen harkittaessa kardiovaskulaaristen riskitekijöiden lisäämistä, mutta niissä ei esitetä näytön tarkempaa arviointia.16 Yhteenveto tärkeimmistä hs-CRP:tä ja sydän- ja verisuoniriskin arviointia koskevista suuntaviivojen lausunnoista on esitetty TAULUKOSSA 3.2,4,5
Hs-CRP:n rooli
Edellä mainittua todistusaineiston kokoelmaa voidaan käyttää keskusteltaessa sovellettavuudesta kliinisessä käytännössä. Henkilöt, joilla on suuri sydän- ja verisuonitapahtumien riski, mukaan lukien sekundaaripreventio-ehdokkaat, todennäköisesti jo käyttävät tai ovat oikeutettuja hoitoihin, joiden tiedetään vähentävän hs-CRP:tä sen lisäksi, että ne parantavat sydän- ja verisuonitapahtumien kokonaistuloksia, kuten statiini- tai aspiriinihoitoa. On esitetty, että hs-CRP voi olla hyödyllinen itsenäinen ennuste-indikaattori toistuvien tapahtumien, kuten kuoleman, sydäninfarktin ja restenoosin, ennusteessa potilailla, joilla on vakaa sepelvaltimotauti tai akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä tai joille on tehty perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide3. Tämä tieto voi olla erityisen hyödyllistä neuvottaessa potilaita sekundaaripreventiivisten toimenpiteiden noudattamisen tärkeydestä.3 Hs-CRP voi olla hyödyllinen myös henkilöillä, joilla ei ole sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, eli niin sanotuilla matalan sydän- ja verisuonitautiriskin potilailla, joita ei muutoin tunnistettaisi potentiaalisiksi ehdokkaiksi primaaripreventiiviseen hoitoon. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole näyttöä siitä, että olisi kliinisesti merkityksellistä tai kustannustehokasta käyttää hs-CRP-arvoa >2 mg/l kardiovaskulaarisen riskin riippumattomaan ennustamiseen. Itse asiassa AHA suosittelee nimenomaisesti, että hs-CRP-tasoja ei seulottaisi koko aikuisväestössä kardiovaskulaarisen riskin arvioimiseksi.3 Näin ollen hs-CRP:llä on merkittävin vaikutus potilaisiin, joilla on keskivaikea sydän- ja verisuonitapahtumien riski ja joiden kohdalla päätös primaarisen ennaltaehkäisevän hoidon aloittamisesta on epäselvä.
Henkilöille, joiden hs-CRP-pitoisuus on >2 mg/l ja joilla on muita sydän- ja verisuonitapahtumiin liittyviä riskitekijöitä ja jotka muutoin luokitellaan keskivaikean sydän- ja verisuonitapahtumiin liittyvän riskin omaaviksi potilailta, tulisi tehdä uusintatutkimus kahden viikon kuluttua akuutin tulehdusreaktion poissulkemiseksi. Potilaat, joiden hs-CRP-arvo on toistetun testauksen jälkeen edelleen selittämättömän selvästi koholla >10 mg/l, on arvioitava muiden kuin sydän- ja verisuonitautien, kuten infektion, aktiivisen niveltulehduksen tai samanaikaisen sairauden, varalta.3,5 Jos hs-CRP-arvo pysyy koholla, potilas voidaan kliinisen arvion perusteella luokitella uudelleen korkean kardiovaskulaarisen riskin potilaaksi, mikä oikeuttaisi ensisijaisen kardiovaskulaarisen ennaltaehkäisevän hoidon aloittamisen. On tärkeää huomata, että parhaiden keinojen CRP:n alentamiseksi tiedetään jo alentavan sydän- ja verisuoniriskiä, mukaan lukien ruokavalio, liikunta, verenpaineen hallinta ja tupakoinnin lopettaminen.6
Jatkotutkimuksia vaativia erityisalueita ovat muun muassa hs-CRP:n riippumattomuuden toteaminen muista sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä, yhteyden määrittäminen sydän- ja verisuonitautien päätetapahtumiin, hs-CRP:n pitoisuuksiin perustuvan seulontatutkimuksen kustannusvaikuttavuuden toteaminen ja primaarisen ennaltaehkäisevän lääkehoidon aloittaminen mahdollisesti aikaisemmin. Myös hs-CRP:n sisällyttämisestä yhdistettyihin kohorttiyhtälöihin kardiovaskulaarisen riskin luokittelemiseksi saatava hyöty vaatii lisätutkimuksia, vaikka tätä on tutkittu Reynoldsin riskipisteytyksen avulla sekä miehillä että naisilla.17,18 Erityisesti naisilla Reynoldsin riskipisteytys luokitteli 40-50 prosenttia naisista, joilla oli keskisuuri riski, korkeampaan tai matalampaan kardiovaskulaarisen riskin luokkaan, ja miehillä ennustemalliin sisällytettiin myös hs-CRP, vanhempien anamneesi ja se paransi merkittävästi kardiovaskulaarisen riskin kokonaisennustetta17,18 . Lisäksi, vaikka tämä strategia on edelleen epävarma eikä sitä ole testattu, hs-CRP-tasoista voi olla hyötyä motivoitaessa potilaita parantamaan elintapojensa käyttäytymistä ja noudattamaan lääkehoitoja.3
Johtopäätös
Vahva näyttö tukee hs-CRP:n yhteyttä sydän- ja verisuonitauteihin, vaikka vakiintuneet sydän- ja verisuonitautien vaaratekijät saattavat sekoittaa näiden yhteyksien suuruutta. Kohtalainen näyttö viittaa siihen, että hs-CRP-testaus voi parantaa riskin ositusta erityisesti keskisuuren sydän- ja verisuonitautiriskin potilailla, joiden kohdalla päätös ensisijaisen ehkäisevän hoidon aloittamisesta on epäselvä. Tulevia tutkimuksia on tehtävä, jotta voidaan perustella konkreettisempi suositus hs-CRP-tasojen soveltamisesta kliinisessä käytännössä. Kliinisen arvioinnin osalta on kuitenkin olemassa näyttöä, joka tukee keskisuuren kardiovaskulaarisen riskin potilaiden uudelleenluokittelua kohonneiden hs-CRP-pitoisuuksien perusteella, mikä oikeuttaisi hoidon aloittamisen primaarista kardiovaskulaarista ennaltaehkäisyä varten. Sitä vastoin ei ole näyttöä siitä, että olisi kliinisesti merkityksellistä tai kustannustehokasta käyttää kohonneita hs-CRP-tasoja ennustamaan itsenäisesti kardiovaskulaarista riskiä potilailla, joilla on pieni kardiovaskulaarinen riski. Elämäntapamuutosten, joiden tiedetään alentavan sekä CRP:tä että sydän- ja verisuonitautiriskiä, tulisi olla edelleen kaikkien sydän- ja verisuonitautiriskissä olevien hoitostrategioiden peruspilari.
1. Grundy SM, Bazzarre T, Cleeman J, et al. Prevention Conference V: Beyond secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: medical office assessment. Circulation. 2000;101:e3-e11.
2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Aikuisten korkean veren kolesterolipitoisuuden havaitsemista, arviointia ja hoitoa käsittelevän asiantuntijaryhmän kolmannen raportin tiivistelmä (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497.
3. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003;107(3): 499-511.
4. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2889-2934.
5. Jacobson TA, Ito MK, Maki KC, et al. National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 1-executive summary. J Clin Lipidol. 2014;8(5):473-488.
6. Ridker PM. Kardiologian potilassivu. C-reaktiivinen proteiini: yksinkertainen testi, joka auttaa ennustamaan sydänkohtauksen ja aivohalvauksen riskiä. Circulation. 2003;108(12):e81-e85.
7. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. C-reaktiivisen proteiinin pitoisuus ja sepelvaltimotaudin, aivohalvauksen ja kuolleisuuden riski: yksilöllinen osallistujien meta-analyysi. Lancet. 2010;375:132-140.
8. Mcpherson M. C-reaktiivisen proteiinin käyttö lääkehoidossa. Ezine Articles. June 3, 2010. http://ezinearticles.com/?C-Reactive-Protein-Usage-in-Medical-Treatment&id=4411095 Luettu 12. kesäkuuta 2014.
9. Boekholdt SM, Kastelein JJ. C-reaktiivinen proteiini ja sydän- ja verisuoniriski: lisää polttoainetta tuleen. Lancet. 2010;375:95-96.
10. Simmonds S. C-reaktiivisen proteiinin testaaminen voi pelastaa henkesi. Life Extension. 2014;20(5):37-47.
11. Hong YJ, Mintz GS, Kim SW, et al. Plakin repeämän ja kohonneen C-reaktiivisen proteiinin vaikutus kliiniseen lopputulokseen potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti: verisuonensisäinen ultraäänitutkimus. J Invasive Cardiol. 2008;20(9):428-435.
12. Roberts WL, Moulton L, Law TC, et al. Evaluation of nine automated high-sensitivity C-reactive protein methods: implications for clinical and epidemiological applications: part 2. (Yhdeksän automatisoidun korkean herkkyyden C-reaktiivisen proteiinin menetelmän arviointi: vaikutukset kliinisiin ja epidemiologisiin sovelluksiin: osa 2). Clin Chem. 1997;43:52-58.
13. Buckley DI, Fu R, Freeman M, et al. C-reaktiivinen proteiini sepelvaltimotaudin riskitekijänä: systemaattinen katsaus ja meta-analyysit U.S. Preventive Services Task Force -työryhmälle. Ann Intern Med. 2009;151:483-495.
14. Helfand M, Buckley DI, Freeman M, et al. Emerging risk factors for coronary heart disease: a summary of systematic reviews conducted for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151:496-507.
15. Schnell-Inderst P, Schwarzer R, Göhler A, et al. Prognostic value, clinical effectiveness, and cost-effectiveness of high-sensitivity C-reactive protein as a marker for major cardiac events in asymptomatic individuals: a health technology assessment report. Intl J Tech Assess Health Care. 2010;26:30-39.
16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatiini verisuonitapahtumien ehkäisemiseksi miehillä ja naisilla, joilla on kohonnut C-reaktiivinen proteiini. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.
17. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Parannettujen algoritmien kehittäminen ja validointi globaalin sydän- ja verisuoniriskin arvioimiseksi naisilla: Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297:611-619.
18. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, et al. C-reaktiivinen proteiini ja vanhempien anamneesi parantavat globaalin sydän- ja verisuoniriskin ennustamista: Reynolds Risk Score miehille. Circulation. 2008;118:2243-2251.