A nagy érzékenységű C-reaktív fehérje alkalmazása a klinikai gyakorlatban: A 2015 Update
US Pharm. 2015;40(2):50-53.
ABSZTRAKT: A gyulladásos markerek szerepe a kardiovaszkuláris betegségek progressziójában és a kockázatbecslésben közel két évtizede vita tárgya. A témával legutóbb az American College of Cardiology és az American Heart Association, valamint a National Lipid Association iránymutatásai foglalkoztak. Bizonyítékok támasztják alá a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (hs-CRP) és a szív- és érrendszeri betegségek összefüggését. A hs-CRP vizsgálata javíthatja a kockázati rétegzést, különösen a közepes kardiovaszkuláris kockázatú betegek körében, bár további kutatások indokoltak.
A gyulladásos markerek szerepe a kardiovaszkuláris kockázat felmérésében és a kardiovaszkuláris betegségek kialakulásában közel két évtizede vita tárgyát képezi. 1998-ban az American Heart Association (AHA) V. prevenciós konferenciája az elsődleges kardiovaszkuláris prevenciót igénylő betegek azonosításának stratégiáit vizsgálta.1 A konferencia arra a következtetésre jutott, hogy a gyulladásos markerek, beleértve a nagy érzékenységű C-reaktív fehérjét (hs-CRP), a mérési standardizáció, az epidemiológiai eredmények konzisztenciája és a további kockázati előrejelzésre vonatkozó bizonyítékok hiánya miatt még nem tekinthetők alkalmazhatónak a rutinszerű értékelésre.1 2001-ben a National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines a hs-CRP-t új kockázati tényezőnek minősítette, amely opcionális rizikófaktor-mérésként használható az abszolút becslések kiigazítására.2 A lektorált jelentések és publikációk számának növekedésével együtt nőtt a C-reaktív fehérje (CRP) tesztek elérhetősége és a szolgáltatók által rendelt gyulladásos marker tesztek száma; azonban a szakmai társaságok vagy kormányzati ügynökségek részéről még nem született konszenzus a klinikai gyakorlatban való alkalmazhatóságról.3
2003-ban a CDC és az AHA tudományos közleményt adott ki a gyulladásos markerek klinikai és közegészségügyi gyakorlatban való alkalmazásáról.3 Ez a közös munka arra a következtetésre jutott, hogy stabil koszorúér-betegségben vagy akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegeknél a hs-CRP mérése hasznos lehet független markerként az ismétlődő események valószínűségének felmérésében; ugyanakkor a bizonyított hatékonyságú másodlagos megelőző beavatkozások nem függhetnek ezektől a koncentrációktól vagy szintektől.3 Az Amerikai Kardiológiai Kollégium (ACC)/AHA 2013-as iránymutatása a vér koleszterinszintjének kezeléséről az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris kockázat csökkentése érdekében felnőtteknél kimondta, hogy a hs-CRP figyelembe vehető a kezelési döntés meghozatalakor, ha a kvantitatív kockázatértékelést követően a kockázatalapú kezelési döntés bizonytalan.4 Legutóbb a Nemzeti Lipid Szövetségnek a diszlipidémia betegközpontú kezeléséről szóló ajánlásai a hs-CRP-t mint olyan kockázati indikátort, amelyet a kockázat pontosítása során figyelembe lehet venni.5 Ez a cikk áttekintést nyújt a hs-CRP-ről és annak a kardiovaszkuláris betegségek progressziójában és a kockázatértékelésben betöltött szerepéről; áttekinti a legfrissebb klinikai bizonyítékokat; megvitatja a klinikai gyakorlatban való alkalmazást; és meghatározza a jövőbeli kutatási igényeket.
Háttér
A CRP-t közel 80 évvel ezelőtt fedezték fel az emberi gyulladásos választ vizsgáló tudósok.6 A CRP-t minden egyes ember termeli, és a gyulladás érzékeny és dinamikus markereként döntő szerepet játszik az immunrendszerben.7 A CRP 10 000-50 000-szeresére emelkedhet a súlyos fertőzésre vagy nagyobb szöveti károsodásra adott akut válaszreakció során, és általában 48 órán belül tetőzik.7,8 A CRP akut emelkedése a testmozgás, égés, trauma vagy akut bakteriális vagy vírusfertőzés következménye lehet. A CRP-szint krónikus emelkedését okozó ismert helyzetek közé tartozik a megemelkedett vérnyomás, a megemelkedett testtömegindex, a dohányzás, a rák, a metabolikus szindróma, a diabetes mellitus, a csökkent nagy sűrűségű lipoprotein (HDL), az emelkedett trigliceridek, az ösztrogén és progeszteron hormonok használata, a krónikus bakteriális vagy vírusfertőzések, az autoimmun állapotok és a krónikus gyulladásos állapotok.3
A bizonyítékok arra utalnak, hogy a krónikus CRP-emelkedésnek biológiai hatása lehet az endothelfunkcióra, a koagulációra, a fibrinolízisre, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) oxidációjára és az ateroszklerotikus plakkok stabilitására.9 Valójában patológiai szempontból az ateroszklerotikus plakk minden stádiuma a sérülésre adott gyulladásos válasznak tekinthető, beleértve a plakkrepedést és az azt követő trombózist; ezt támasztják alá azok a következetes klinikai eredmények, amelyek szerint a hs-CRP előrejelzi az új koszorúéreseményeket instabil anginában és akut myocardialis infarktusban szenvedő betegeknél3. Korlátozott bizonyítékok arra is utalnak, hogy összefüggés van az emelkedett hs-CRP és a hirtelen halál és a perifériás artériás betegség között.3
A hs-CRP még rétegzés és többváltozós statisztikai kiigazítás után is független összefüggést mutat a véletlen koszorúéreseményekkel; ugyanakkor a hs-CRP nem jelzi előre az ateroszklerotikus betegség kiterjedését.3 Ezenkívül a 2003-as CDC/AHA közös tudományos közleménye megállapította, hogy van némi bizonyíték arra, hogy a hs-CRP-nek lehetséges szerepe lehet az ateroszklerózis okozásában.3 Nemrégiben a Life Extension magazin 2014. májusi számában jelent meg egy cikk, amely szerint “A CRP több mint a gyulladás markere – a gyulladást is okozza. “10
A hs-CRP meghatározása
A CRP és a hs-CRP közötti különbség illusztrálására a hagyományos vizsgálatok a CRP-t 10 és 1000 mg/l közötti tartományban mérik, míg a hs-CRP értékei 0,5 és 10 mg/l között mozognak. Egyszerűbben fogalmazva, a hs-CRP a CRP nyomokban lévő mennyiségét méri a vérben. A hs-CRP a választott analit a kardiovaszkuláris kockázatértékeléshez, mivel a vizsgálat precizitása, pontossága, hozzáférhetősége és a megfelelő kalibráláshoz szükséges szabványok megléte miatt más akut fázisú reaktánsokkal összehasonlítva jobb, mint a többi akut fázisú reaktánsé3. A CDC és az AHA szerint, amint arra az 1. TÁBLÁZAT utal, a kardiovaszkuláris betegségek alacsony kockázatát a hs-CRP <1 mg/l, az átlagos kockázatot 1-3 mg/l, a magas kockázatot pedig >3 mg/l jelenti.3 A >10 mg/l hs-CRP-szintet akut plakkrepedés esetén figyelték meg, ami trombózishoz vezethet.11 Ellenőrző intézkedésként egy ilyen kaliberű hs-CRP-szintnek a fertőzés vagy gyulladás nyilvánvaló forrásának azonosítására kellene ösztönöznie, ami elhomályosíthatja a koszorúér-kockázatnak az adott szintnek tulajdonítható előrejelzését.
Bár az intraperszonális variabilitás gyakori, és genetikai hatások is előfordulhatnak, a hs-CRP-mérések variációs együtthatója általában <10% a 0,3 és 10 mg/L közötti tartományban; és az egyetlen ismert tényező, amely zavarja a CRP termelését, a májelégtelenség.6,12 A variabilitás csökkentése érdekében a hs-CRP-mérést metabolikusan stabil, nyilvánvaló gyulladásos vagy fertőző állapotoktól mentes személyen kell elvégezni.3,5 Ajánlatos két különálló szintet ellenőrizni körülbelül 2 hét különbséggel, és a leolvasott értékek átlagát használni kardiovaszkuláris kockázatértékelés és szűrés céljából.3 Ezzel szemben a hs-CRP-szintek csökkentéséről ismert beavatkozásokat a 2. TÁBLÁZAT tartalmazza.3,10
Útmutató
A hs-CRP kardiovaszkuláris kockázatbecslésben és a betegség progressziójában betöltött szerepéről nemrégiben közzétett konszenzus a 2013-as ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults című irányelvben található.4 A nagy érdeklődéssel várt irányelv kifejezte érdeklődését azon biomarkerek és nem invazív vizsgálatok iránt, amelyek emelkedett ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség (ASCVD) kockázatát jelezhetik, de nem vette fel ezeket a tényezőket a 10 éves ASCVD-kockázat előrejelzésére szolgáló összevont kohorszegyenleteibe. Négy fő statin előnyös csoportot azonosítottak, amelyek esetében az ASCVD-kockázat csökkenése egyértelműen meghaladja a nemkívánatos események kockázatát. Ezek a csoportok a következők voltak: 1) klinikai ASCVD-vel; 2) az LDL-C (számított alacsony sűrűségű lipoprotein) >190 mg/dl elsődleges emelkedésével; 3) 40-75 év közötti cukorbetegséggel és 70-189 mg/dl LDL-C-vel, klinikai ASCVD nélkül; vagy 4) klinikai ASCVD vagy cukorbetegség nélkül, 70-189 mg/dl LDL-C-vel és becsült 10 éves ASCVD-kockázattal >7,5%.4 Ezeket a személyeket magas kardiovaszkuláris kockázatú betegeknek nevezzük.
A munkacsoport végleges jelentése arra a következtetésre jutott, hogy azon kiválasztott egyének esetében, akik nem tartoznak a korábban említett négy statin előnyös csoport egyikébe sem, és akik esetében a statinterápia megkezdéséről szóló döntés egyébként nem egyértelmű, további tényezőket lehet figyelembe venni a kezelési döntés meghozatalához.4 A Hs-CRP >2 mg/L ezen kockázati tényezők közé tartozik. Az e kritériumoknak megfelelő személyeket a továbbiakban köztes kardiovaszkuláris kockázatú betegeknek nevezzük.
A 2013-as ACC/AHA Assessment of Cardiovascular Risk Full Work Group több szisztematikus áttekintést és tanulmányt vizsgált meg: Buckley és munkatársai 2009-es áttekintését az Egyesült Államokban. Preventive Services Task Force (USPSTF) felülvizsgálatát, amely a CRP >3 mg/L-hez képest a CRP <1 mg/L-hez viszonyított potenciális kockázatra összpontosított; egy 2009-es USPSTF-jelentést a CRP-ről és nyolc másik kockázati tényezőről Helfand et al; Kaptoge és munkatársai 2010-es metaanalízise az Emerging Risk Factor Collaboration révén; Schnell-Inderst és munkatársai 2010-es szisztematikus áttekintése, amely a hs-CRP-szűrés hasznosságát értékeli tünetmentes felnőtteknél; és a JUPITER vizsgálat (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) a >2 mg/L CRP-szintekre vonatkozóan.7,13-16
Összességében erős bizonyítékok utalnak arra, hogy a hs-CRP összefügg a kardiovaszkuláris betegségekkel, bár ezen összefüggések nagyságát megzavarhatják a megállapított kardiovaszkuláris kockázati tényezők. Mérsékelt bizonyítékok utalnak arra, hogy a hs-CRP-vizsgálat javíthatja a kockázati rétegzést, különösen a közepes kardiovaszkuláris kockázatú betegek körében, ahol a sztatinterápia megkezdéséről szóló döntés nem egyértelmű; klinikai relevanciája és költséghatékonysága azonban továbbra is bizonytalan. Emiatt a hs-CRP nem került be a 2013-as ACC/AHA irányelvek kockázat-előrejelzési modelljének fejlesztési folyamatába.4
Megjegyzendő, hogy a National Lipid Association nemrég közzétett, a diszlipidémia betegközpontú kezelésére vonatkozó ajánlásai a ³2 mg/l-es hs-CRP-szintet olyan kockázati indikátorként azonosítják, a főbb ASCVD kockázati tényezőkkel együtt, amelyet a kockázat finomításakor figyelembe lehet venni.5 A szervezet óvatosan megjegyzi, hogy “az ASCVD jelenlétét meghatározó szubklinikai betegség bizonyítékának esetét kivéve, a magasabb kockázati kategóriába való átsorolás klinikai megítélés kérdése. “5 Az irányelvek a fentiekben ismertetett JUPITER vizsgálatra hivatkoznak a további kardiovaszkuláris kockázati tényezők mérlegelése során, de nem adnak további értékelést a bizonyítékokról.16 A hs-CRP-vel és a kardiovaszkuláris kockázatértékeléssel kapcsolatos főbb irányelvi állásfoglalásokat a 3. TÁBLÁZAT foglalja össze.2,4,5
A hs-CRP szerepe
A bizonyítékok fent említett összeállítása felhasználható a klinikai gyakorlatban való alkalmazhatóság megvitatásához. A kardiovaszkuláris események magas kockázatának kitett egyének, beleértve a másodlagos megelőzésre jelölteket is, valószínűleg már kapnak vagy jogosultak olyan terápiákra, amelyekről ismert, hogy az általános kardiovaszkuláris kimenetel javítása mellett csökkentik a hs-CRP-t, mint például a sztatin- vagy aszpirinterápia. Felmerült, hogy a hs-CRP hasznos lehet az ismétlődő események előrejelzésének független markereként, beleértve a halálozást, a szívinfarktust és a restenózist stabil koszorúér-betegségben vagy akut koszorúér-szindrómában szenvedő vagy perkután koszorúér-beavatkozáson átesett betegeknél3. Ez az információ különösen hasznos lehet, amikor a betegeket a szekunder prevenciós beavatkozások betartásának fontosságáról tájékoztatjuk.3 A Hs-CRP hasznos lehet a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőivel nem rendelkező, úgynevezett alacsony kardiovaszkuláris kockázatú betegek esetében is, akiket egyébként nem azonosítanánk az elsődleges prevenciós terápia potenciális jelöltjeiként. Jelenleg azonban nem áll rendelkezésre olyan bizonyíték, amely alátámasztaná, hogy a hs-CRP >2 mg/L értéke klinikai szempontból releváns vagy költséghatékony lenne a kardiovaszkuláris kockázat független előrejelzésére. Valójában az AHA kifejezetten nem ajánlja a hs-CRP-szintek szűrését a teljes felnőtt populációban a kardiovaszkuláris kockázat felmérése céljából3. Ezért a hs-CRP-nek a legjelentősebb hatása a kardiovaszkuláris események szempontjából közepes kockázatú betegeknél lesz, ahol az elsődleges megelőző terápia megkezdéséről szóló döntés nem egyértelmű.
A >2 mg/L hs-CRP-szinttel és további kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel jelentkező, egyébként közepes kardiovaszkuláris kockázatú betegnek minősülő egyéneknél 2 héten belül ismételt vizsgálatot kell végezni az akut gyulladásos válasz kizárása érdekében. Azokat a betegeket, akiknél az ismételt vizsgálatot követően a hs-CRP >10 mg/L tartósan megmagyarázhatatlan, kifejezett emelkedése áll fenn, nem kardiovaszkuláris okok, például fertőzés, aktív artritisz vagy egyidejűleg fennálló betegség szempontjából kell vizsgálni.3,5 Ha a hs-CRP-szint továbbra is emelkedett, a beteget klinikai megítélés alapján magas kardiovaszkuláris kockázatúnak lehet átminősíteni, ami indokolttá teszi az elsődleges kardiovaszkuláris megelőzésre irányuló terápia megkezdését. Fontos megjegyezni, hogy a CRP csökkentésének legjobb módjai már ismertek a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésére, beleértve a diétát, a testmozgást, a vérnyomás-szabályozást és a dohányzás abbahagyását.6
A további vizsgálatokat igénylő konkrét területek közé tartozik a hs-CRP más kardiovaszkuláris kockázati tényezőktől való függetlenségének megállapítása, a kardiovaszkuláris végpontokkal való kapcsolat meghatározása, a hs-CRP-szint szűrésének költséghatékonyságának megállapítása és az elsődleges megelőző terápia esetleges korábbi megkezdése. A hs-CRP-nek a kardiovaszkuláris kockázat osztályozására szolgáló összevont kohorszegyenletekben való szerepeltetésének előnye szintén további vizsgálatot igényel, bár ezt a Reynolds Risk Score segítségével vizsgálták mind férfiak, mind nők esetében.17,18 Különösen a nők esetében a Reynolds Risk Score a közepes kockázatú nők 40-50%-át sorolta át magasabb vagy alacsonyabb kardiovaszkuláris kockázati kategóriába, férfiak esetében pedig az előrejelzési modell a hs-CRP-t, a szülői anamnézist és a globális kardiovaszkuláris kockázat előrejelzését jelentősen javította17,18 . Ezenkívül, bár ez a stratégia még bizonytalan és nem vizsgálták, a hs-CRP-szintek hasznosak lehetnek a betegek motiválásában az életmódbeli viselkedés javítására és a gyógyszeres terápiák betartására.3
Következtetés
A hs-CRP és a kardiovaszkuláris betegségek összefüggését erős bizonyítékok támasztják alá, bár ezen összefüggések nagyságát megzavarhatják a megállapított kardiovaszkuláris kockázati tényezők. Mérsékelt bizonyítékok utalnak arra, hogy a hs-CRP-vizsgálat javíthatja a rizikóstratifikációt, különösen a közepes kardiovaszkuláris kockázatú betegek körében, ahol nem egyértelmű a döntés az elsődleges megelőző terápia megkezdéséről. A hs-CRP-szintek klinikai gyakorlatban történő alkalmazására vonatkozó konkrétabb ajánlás indoklásához további kutatásokat kell végezni. Ami azonban a klinikai megítélést illeti, léteznek olyan bizonyítékok, amelyek alátámasztják a közepes kardiovaszkuláris kockázatú betegek átminősítését az emelkedett hs-CRP-szintek alapján, ami indokolttá tenné az elsődleges kardiovaszkuláris megelőzésre irányuló terápia megkezdését. Ezzel szemben nem áll rendelkezésre bizonyíték annak klinikai relevanciájára vagy költséghatékonyságára, hogy az emelkedett hs-CRP-szinteket az alacsony kardiovaszkuláris kockázatú betegek kardiovaszkuláris kockázatának független előrejelzésére használják. Az életmódbeli változtatásoknak, amelyekről ismert, hogy mind a CRP-t, mind a kardiovaszkuláris kockázatot csökkentik, továbbra is a kardiovaszkuláris betegség kockázatának kitett személyek valamennyi kezelési stratégiájának alapját kell képezniük.
1. Grundy SM, Bazzarre T, Cleeman J, et al. Prevention Conference V: Beyond secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: medical office assessment. Circulation. 2000;101:e3-e11.
2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. A National Cholesterol Education Program (NCEP) felnőttek magas vérkoleszterinszintjének kimutatásával, értékelésével és kezelésével foglalkozó szakértői csoport harmadik jelentésének összefoglalója (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497.
3. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003;107(3): 499-511.
4. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2889-2934.
5. Jacobson TA, Ito MK, Maki KC, et al. National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: Part 1-executive summary. J Clin Lipidol. 2014;8(5):473-488.
6. Ridker PM. Kardiológiai betegoldal. C-reaktív fehérje: egyszerű teszt a szívroham és a stroke kockázatának előrejelzésére. Circulation. 2003;108(12):e81-e85.
7. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. C-reaktív fehérje koncentráció és a koszorúér-betegség, a stroke és a halálozás kockázata: egyéni résztvevői metaanalízis. Lancet. 2010;375:132-140.
8. Mcpherson M. C-reaktív fehérje használata az orvosi kezelésben. Ezine cikkek. 2010. június 3. http://ezinearticles.com/?C-Reactive-Protein-Usage-in-Medical-Treatment&id=4411095 Hozzáférés 2014. június 12.
9. Boekholdt SM, Kastelein JJ. C-reaktív fehérje és kardiovaszkuláris kockázat: még több olaj a tűzre. Lancet. 2010;375:95-96.
10. Simmonds S. A C-reaktív fehérje vizsgálata életet menthet. Life Extension. 2014;20(5):37-47.
11. Hong YJ, Mintz GS, Kim SW, et al. A plakkrepedés és az emelkedett C-reaktív fehérje hatása a klinikai kimenetelre akut szívinfarktusos betegeknél: intravaszkuláris ultrahangvizsgálat. J Invasive Cardiol. 2008;20(9):428-435.
12. Roberts WL, Moulton L, Law TC, et al. Kilenc automatizált nagy érzékenységű C-reaktív protein módszer értékelése: a klinikai és epidemiológiai alkalmazások következményei: 2. rész. Clin Chem. 1997;43:52-58.
13. Buckley DI, Fu R, Freeman M, et al. C-reaktív fehérje mint a koszorúér-betegség kockázati tényezője: szisztematikus áttekintés és metaanalízis az amerikai Preventive Services Task Force számára. Ann Intern Med. 2009;151:483-495.
14. Helfand M, Buckley DI, Freeman M, et al. Emerging risk factors for coronary heart disease: a U.S. Preventive Services Task Force számára végzett szisztematikus áttekintések összefoglalása. Ann Intern Med. 2009;151:496-507.
15. Schnell-Inderst P, Schwarzer R, Göhler A, et al. Prognostic value, clinical effectiveness, and cost-effectiveness of high-sensitivity C-reactive protein as a marker for major cardiac events in asymptomatic individuals: a health technology assessment report. Intl J Tech Assess Health Care. 2010;26:30-39.
16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin az érrendszeri események megelőzésére emelkedett C-reaktív fehérjével rendelkező férfiak és nők esetében. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.
17. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Továbbfejlesztett algoritmusok kidolgozása és validálása a globális kardiovaszkuláris kockázat értékelésére nőknél: a Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297:611-619.
18. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, et al. A C-reaktív fehérje és a szülői anamnézis javítja a globális kardiovaszkuláris kockázat előrejelzését: a Reynolds Risk Score férfiak számára. Circulation. 2008;118:2243-2251.